193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
193893 verjük. A szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. így 11,2 g barna olajat kapunk. A maradékot 97 ml metanolban olajuk, és 33 g Bio Rad AG 50x8 katíonos ioncserélő gyantát adünk hozzá. A szuszpenziót 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát kiszűrjük. A gyantát 50 ml metanollal mossuk, és 100 ml metanol és 100 ml ammónium-hidroxid elegyével alaposan keverjük. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd az egyesített szűrleteket vákuumban, 50°C hőmérsékleten bepároljuk, és így 2,09 g sárga maradékot kapunk. Ezt a maradékot 25 ml vízben szuszpendáljuk, majd 15 percen át erősen keverjük. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrve 0,25 g A-jelű vegyületet nyerünk. A szűrletet vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk, és így 0,86 g B-jelű vegyületet nyerünk. Az A-jelű vegyületet 20 ml metanolban oldjuk, és három napon át szobahőmérsékleten Bio Rád AG 50Wx8 gyantával keverjük. A gyantát ezután kiszűrjük, és 30 ml metanol-ammónium-hidroxidCl : 1, tf : tf} oldatban szuszpendáljuk. A gyantát ismét kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk, így 0,14 g 1-(2-dezoxi-2,2-difluoro-ß-D-xilofuranozil) -citozint nyerünk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 3,72—4,34 (m, 4H), 4,78 (s, 4H), 5,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 263 (P). A B-jelű vegyületet Whatman 50 cm ODS-3 fordított fázisú oszlopon (Reverse Phase Prep) kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (1 : 1, tf : tf) elegyet alkalmazva. Ily módon 0,06 g 1 - (2-dezoxi-2,2-difluor-a-D-xilofuranozíl)-citozint nyerünk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 3,53—3,9 (m, 2H), 4,1—4,57 (m, 2H), 4,83 (s, 4H), 5,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = = 7 Hz, 12 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 263 (P). 13. példa 0,19 g l-(2-oxo-4-amino-lH-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 16 ml jégecettel és 4 ml vízzel készített oldatát 24 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és az illékony komponenseket vákuumban 60—70°C hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot 50 ml toluolban felvesszük és bepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük. A maradékot ezután 12 ml metanolban oldjuk, és a kapott oldatot sós jégfűrdőn —15°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot vízmentes ammóniával telítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson, 45°C hőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot 5 ml forró vízben szuszpendáljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet Whatman 50 cm Partisii ODS-3 Reverse Phase oszlopon, víz-metanol (9 : 1, tf : tf) eluenssel kromatografáljuk, és így 0,05 g terméket kapunk, mely 15 kis mennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz. A reagálatlan kiindulási anyagot úgy távolítjuk el, hogy a szilárd anyagot 5 ml, 10% metanolt tartalmazó metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot Waters Silica Sep-Pak oszlopra visszük fel. Az eluenst vákuumban 45°C hőmérsékleten lepárolva 0,036 g l-(2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-2- -dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 3,54—4,48 (m, 4H), 4,83 (s, 3H), 5,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 264 (P). 14. példa Nitrogén atmoszférában 1,86 g 3,5-bisz(tbutil-dimetil-szililoxi) -1-metán-szulfoniloxi- 2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1,87 g trisz(trimeíil-szilil)-citozin és 1,34 gtnfluor - metán-szulfoniloxi-trimetil-szilán 37 ml száraz metilén-kloriddal készített oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 1 ml metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 45°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot eredeti térfogatának felére pároljuk vákuumban, 50°C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, és a szűrletet 50°C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot többször 10—10 ml meleg acetonnal trituráljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vákuumban 45°C hőmérsékleten bepárolva 1,67 g sárga olajat kapunk. Ezt az aryagot 15 ml metanol-víz (2:1, tf : tf) elegyben oldjuk, és egy éjszakán át 5 g Bio Rád AG 50Wx8 gyantával keverjük. A szuszpenziót vízmentes ammóniával telítjük, majd fovábbi 10 percen át keverjük. A gyantát ezután vákuumszűréssel elválasztjuk és 30 ml metanol-ammónia (1 : 1, tf : tf) elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 10 percen át keverjük, majd a gyantát szűréssel elválasztjuk, és a bázikus szűrletet egyesítjük, és vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 1,5 g narancsszínű olajat kapunk. Az olajat 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot 2 ml-enként Whatman Partisii ODS-3 50 cm Reverse Phase Prep oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. Ily modor 0,07 g l-(5-metil-2-oxo-4-amino-lH-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 1,94 (s,3H), 3,53—4,62 (m,4H),4,75 (s,4H), 6,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), tömegspektrum m/e = 277 (P). 15 példa A) ! - (6-klór-9H-purin-9-il ) -3,5-bisz (t-butil--dimetil-szililoxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 0,77 g (5,0 mmól) 6-kiór-purin 50 ml tetrahidru-furánnal készített oldatához 1,31 g (5,0 mmól) trifenil-foszfint és 0,87 g (5,0 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. Az oldathoz hozzáadjuk 1,99 g (5,0 mmól) 3,5-bisz 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
