193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
193893 Az alábbiakban bemutatott példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A tömegspektrumoknál a P betű a „parent" (alapvegyület) szó rövidítése. Az NMR spektrumoknál a bs rövidítés „széles szingulettet" jelent. 1. példa Az etil-2,2-diíluor-3-hidroxi-3- (2,2-dimetil-dioxolan-4-il)-propionát előállításakor 31,8 g etil-bróm-difluor-acetát és 22,6 g 4-formil-2,2- -dimetil-dioxolán 53 ml tetrahidrofurán és 53 ml dietil-éter elegyében készült oldatból kis adagot adunk 10,2 g aktivált cinkhez. Ügyeljünk rá, hogy víz ne kerüljön a reakciókeverékbe. Az oldat forrni kezd, amint első adagját hozzáadjuk az aktivált cinkhez. A maradék oldatot cseppenként olyan sebességgel adjuk a reakciókeverékhez, hogy a kb. 30 perces adagolási idő alatt az állandó enyhe forrásban legyen. A keveréket ezután enyhe, visszafolyatás közben végzett forralás közben még 30 percen át keverjük. A reakciókeveréket 200 ml In sósav és 200 g jég keverékéhez öntjük, és addig keverjük, amíg valamenynyi jég fel nem olvad. A vizes keveréket ezután négyszer 70 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal és 50 ml vizes telített nátrium - hidrogén - karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 26 g halványsárga olajat kapva. A nyersterméket 1000 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, hogy elválasszuk a 3-R-hidroxil szerkezetű főterméket a 3-S-hidroxil szerkezetű mellékterméktől. A melléktermék jön le elsőként az oszlopról. A két termék mennyiségi aránya: körülbelül 3:1. A 3-R-hidroxil terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 12,6 g terméket nyerünk, gyakorlatilag tiszta formában. Ezt tömegspektrometriásan azonosítjuk, a 239 tömegszámú fragmens alapján, ami egy metilcsoporttal kevesebb a kívánt termék molekulasúlyánál, ami a spektrometriás mérésnél hasad le az acetonidcsoportról. A 90 mHz-es készüléken CDCl3-ban felvett magrezonanciaspektrum csúcsai, 6 = 3,94—4,45 (m, 5H); 3,14 (d, J= 4,5 Hz, 1H); 1,2—1,47 (m, 9H). A 3-S-hidroxil termékből 4,68 g-ot kapunk a frakciók bepárlásával. Ennek azonos körülmények között felvett NMR spektruma: 3,75— 4,47 (m, 6H); 2,95 (d, J=8HZ, 1H); 1,25— 1,5 (m, 9H) 6. 2. példa A 2-dezoxi-2,2-difluor-l-oxoribóz előállítása során 50 g, az 1. példa szerint előállított 3-R-hidroxil terméket feloldunk 500 ml metanol és 250 ml víz elegyében, és 250 g Dowex 50W-X12 gyantát adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük 4 napon keresztül. A' keveréket diatomaföld szűrőrétegen szűrjük át. A szűrletet csökkentett nyomáson 9 6 bepárolva, 33,0 g termékhez jutunk, amit 90 mHz-es készüléken, CD3OD-ben felvett NMR spektrum alapján azonosítunk: 3,6— 4,6 (m sorozat, 4H); 4,8 (bs, 2H) 6. 3. példa A 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-l-oxo-ribóz előállítására 13 g, a 2. példa szerint előállított 2-dezoxi-2,2-difluor-l-oxo-ribózhoz nitrogéngáz alatt hozzáadunk 60 ml diklór-metánt, 22,5 ml 2,6-lutidint és 48,2 ml trifluor-metil-szulfonil-oxi-t-butil-dimetil-szilánt, miközben a hőmérsékletet enyhe hűtéssel 25°C alatt tartjuk. Tizenöt perccel a reagensek elegyítését követően a reakció exotermmé válik, a reakciókeverék hígan folyó és könnyen keverhető lesz. A reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 40 ml In sósavval, 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ily módon 32,1 g nyerstermékhez jutva. A nyersterméket 260 g szilikagélen (100 mesh) kromatografáljuk kloroform/dietil-éter 10:1 arányú elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 7,8 g tiszta terméket nyerve. A többi frakciót egyesítve és bepárolva, további 10 g szennyezett terméket kapunk, amit nem tisztítunk tovább. A tiszta termék analitikai adatai: IR spektrum (önmagában) 1820 cm'1. NMR spektrum (CDC13, 90 MHz) 0,1—0,22 (m, 12H) ; 0,83—0,98 (m, 18H); 3.63—4,7 (m sorozat, 4H) 6. Tömegspektrum, m/e = = 339 (P- t-butil). 4. példa A 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 10,3 g, a 3. példában leírtak szerint előállított 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-l - -oxo-ribózt feloldunk 120 ml vízmentes toluolban, és —84°C hőmérsékletűre hűtjük. Állandó keverés mellett, 20 perc alatt 26 g diizobutil-alumínium-hidrjdet adunk hozzá. Egész idő alatt —65°C hőmérséklet alatt tartjuk a reakciókeveréket. Két órával az első hidridadag hozzáadását követően, a reakciót —20°C hőmérsékleten metanol hozzáadásával leállítjuk, és további lehűtött metanolt adunk hozzá, amíg már nem történik gázfejlődés. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 100 ml 0,ln sósavval mossuk. A vizes fázist 100 ml dietil-éterrel, majd 3 x 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 8,2 g nyers terméket nyerünk. Ha szükséges, ezt a terméket szilikagélen (25 g szilikagél 1 g nyerstermékre számolva) kromatografálhatjuk, az elucióhoz diklór-metánt használva. NMR (CDC13, 90 MHz) 0,1 — 0,24 (m, 12H); 0,85—1,0 (m, 18H); 3,33— 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
