193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
4,63 (m sorozat, 5H); 5,0—5,27 (dd, 1H) 6. Tomeespektrum: m/e = 341 (P— t-butil). M !5 =+25,1°. 5. példa A 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metán-szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 0,5 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil- oxi) - 2 - dezoxi - 2,2-difluor-ribózt feloldunk 5 ml vízmentes diklór-metánban és 0,17 g trietil-aminban. Enyhe hűtés mellett 0,11 ml metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. 25°C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt történő keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 10 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldatot 3 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 3 ml In sósavval, 3 ml vízzel és 3 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk a megadott sorrendben. A szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,59 g kívánt terméket nyerve. NMR spektrum (CDCI3, 90MHz): 0,05—0,16 (m, 12H); 0,78— 0,90 (m, 18H); 3,0 (s, 3H); 3,63—4,59 (m, sorozat, 4H) ; 5,67—5,9 (dd, 1H) ő. Tömegspektrum: m/e = 419 (P- t-butil). 6. példa Az l-(5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il) -1,2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 2,59 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1-metánszulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor - ribózt adunk 1,60 g 5 - metil - 2,4 - bisz (trimetil - -szilil-oxi)-pirimidin 45 ml 1,2 diklór-etánban készült oldatához nitrogéngáz alatt. Ehhez az oldathoz 1,45 g trifluor-metán-szulfonil-oxi -trimetil-szilánt adunk, és a tiszta oldatot viszszafolyató hűtő alatt keverjük 2—3 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,35 ml metanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet féltérfogatra pároljuk csökkentett nyomáson, majd azonos térfogatú diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet vízmentes hidrogén-bromiddal telítjük. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot kétszer dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolban felvesszük, és ismételt azeotropos bepárlással eltávolítjuk a vizet. 1 g nyersterméket kapunk, amit 30 g Woelm szilikagélen (70—150mesh) kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használva. Így 0,76 g terméket nyerünk. Ezt etil-acetátból történő átkristályosítással tovább tisztítjuk, 0,37 g fehér kristályos termékhez jutva. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 1,93 (s, 3H); 3,5—4,67 (m sorozat, 4H); 4,83 (bs, 3H); 6,3 (t, J= 9Hz, 1H); 7,47 (m, 1H) 8. Tömegspektrum, m/e = 278 (P). 11 7. példa Az 1- (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2- -dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 5,0 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 - metán - -szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 100 ml száraz 1,2-diklór-etánban készült oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk 4,68 g bisz-trimetil-szilil-N-acetil-citozint, majd 3,96 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilant. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3—15 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 2,0 ml metanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szurletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metil-kloridban oldjuk, vízmentes HBr-dal telítjük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ammóniával telített metanolban felveszszük, és 15 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, vízzel digeráljuk, és a vízben oldódó részt fordított fázisú sziíikagélből készített oszlopra visszük. Vízzel eluálva 100 mg kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz) : 3,7—4,65 (m sorozat, 4H) ; 4,83 (bs, 4H); 5,97 (d, J = 8Hz, 1H); 6,24 (t, J=8 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8Hz, 1H), 8. Tömegspektrum: m/e = 263 (P). 8. példa Az 1 - (4-amino-5-jód-2-oxo- IH-pirimidin-1 - -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 2,08 g trísz-trimetil-szilil-5-jód-cítozint, majd 1,11 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilánt adunk 1,99 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metán-szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 35 ml száraz 1,2-diklór-etánban készült oldatához nitrogéngáz alatt. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3—15 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 5,0 ml metanolt adunk hozzá és a szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízmentes HBr-dal telítjük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel digeráljuk, NaHCOg-tal semlegesítjük és fordított fázisú szilikagél oszlopon elválasztjuk, víz/metanol 9:1 arányú elegyével eluálva, 26 mg kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 3,6—4,73 (m sorozat, 4H); 4,9 (bs 14H) ; 6,25 (t, J = 8Hz, 1H); 8,44 (s, 1H) 6. Tömegspektrum: m/e = 389 (P). 9. példa Az l-(2,4-dioxo-5-fluor-lH,3H-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 2,83 g bisz-trimetil-szilil-5-fluor-uracilt, majd 0,66 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilánt adunk nitrogéngáz alatt, 1,1 g 3,5-bisz(t-butil-dimetil-szililöxi) -1 -metán-szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2jdifluor-ribóz 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban készült oldatához. Az oldatot 12 193893 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
