193890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható piridazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193890 A fentiekben ismertetett kísérletek egyértelműen igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a neuronokra hatnak a gamma-amino-vajsav receptor helyeit elfoglalva. Farmakológiai hatást fejtenek ki állatokon, aminek alapján feltételezhető, hogy felhasználhatók a humán gyógyászatban neurológiai vagy neuromuszkuláris pszichés zavarok kezelésében. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók kedélyállapotbeli vagy viselkedésbeli zavarok, így például depresszív állapotok, erőtlenség, Parkinson-kór, étvágy-zavarok vagy álmatlanság kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan vagy injektálással. Az ezeket a vegyüléteket tartalmazó gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek, illetve tabletták, kapszulák,granulák,kúpok vagy injektálható készítmények formájában állíthatók elő. Az alkalmazott gyógyszeradagolás nagy mértékben függ a beadás módjától, továbbá a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától. Felnőtteknél orális beadás esetén az alkalmazott dózis a leggyakrabban 0,050- 0,500 g, esetleg többszöri beadással. Példaszerűen a következő galenikus készítmény összetételét ismertetjük. 13 Kapszulák a 38. példa szerinti vegyület 100 mg Aerosil (kolloid szili-cium-dioxid) 0,5 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg STA RX 1500 márkanevű keményítő 48 mg 150 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (la) és (Ib) általános képletű piridazinszármazékok — a képletben R! jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil- vagy trif luor-metílcsoporttal monoszubsztituált vagy halogénatommal diszubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, ciklohexilcsoport, 2-tieni)csoport vagy 3-tienilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport, Alk jelentése -(CH2)„-csoport, melyben n értéke 2, 3 vagy 4, vagy pedig l-propiniléncsoport (-CH2-C=C-), R4 jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxamido- vagy cianocsoport, és X~ jelentése előnyösen hidrogép-kloridból vagy hidrogén-bromidból származó halogenidion-, valamint az (la) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbcnil vagy cianocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely (1) vagy (!') általános képletü klór-piridazin-származékot — a képletben Rb R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — fölöslegben vett hidrazin-hidráttal reagáltatunk, majd az így kapott (2) vagy (2') általános képletü piridazinszármazékot — a képletben R,; R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, és az így kapott (3a) vagy (3b) általános képletü amino-piridazin-származékot — a képletben R(, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely X-Alk-R4 általáros képletü omega-halogén-vegyülettel — a képletben X halogénatomot jelent és R4 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy cianocsoport — reagáltatjuk, vagy b) Alk helyén 1-propiniléncsoportot és R4 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (la) vagy (Ib) általános képletü vegyület előállításába, egy megfelelő, Alk helyén 2-propinilcsoportot tartalmazó piridazinszármazékot karboxilezünk, és kívánt esetben az a) eljárással kapott, R4 helyén az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot vagy cianocsoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületet R4 helyén karboxilvagy karbamoilcsoportot hordozó (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben az így kapott (la) általános képletü vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.01.26.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elszappanosítással alakítjuk az R4 helyén alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó végterméket R4 helyén karboxilcsoportot tartalmazó végtermékké. (Elsőbbsége: 1984.01.26.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást savas közegben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1984.01.26.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást melegítés közben hidrogénre disszocíálni képes savval, különösen előnyösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal ecetsavban, 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
