193890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható piridazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193890 5 ml dimetil-formamidban feloldunk 2,47 g 3-amino-4,6-difenil-piridazint, majd az így kapott oldathoz 1,63 g 4-bróm-butironitrilt adunk. A reakcióelegyet ezután 60°C-on tartjuk 2 órán át, majd lehűlni hagyjuk. A képződött 5 kristályokat kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk, a 202-204°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. 48-49. példák 10 A 47. példában ismertetett módon megfelelően megválasztott 3-amino-piridazin-származékokból a következő célvegyületek állíthatók elő: 3-amino-2-(3-ciano-propil) -4-metil-6-fenil-pí- 15 ridazínium-bromid, olvadáspontja 265°C-nál magasabb; és 3-amino-2- (3-ciano-propil) -6-fenil-piridazí - nium-hidrobromid, olvadáspontja 262-264°C. 50. példa 3-Amino-2- (3-Karboxamido-propil) -4-metil-6-fenil-piridazínium-klórid [olyan (1b) általános képletű vegyület, amelynek képletében R, fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot, Alk propiléncsoportot, R4 karb- 25 oxamidocsoportot és X~ kloridiont jelent] A 48. példa szerinti vegyületből 3,33 g-ot feloldunk 100 ml vízmentes hangyasavban, 9 majd a kapott oldaton száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át 4 órán át mintegy 5 liter/óra arányban, keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk a lehető legkevesebb melegítéssel. A maradékot etanclla! felvesszük, majd vízmentes dietil-étert adunk a kapott oldathoz. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így a 130- 132’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 51-52. példák Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként R, helyén fenilcsoporTot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (3a) általános képletű vegyületet, illetve X helyén klór- vagy brómatomot, Alk helyén - (CH2)3-csoportot és RJ helyén metoxi-karbanoilcsoportot tartalmazó X-Alk-R’ általános képletű vegyületet használva. így a III. táblázat 51. példája szerinti vegyületet kapjuk. Ha ezt a vegyületet a 23. példában ismeitetett módon hidrolizáljuk, a III. táblázat 52. példája szerinti vegyületet kapjuk. 10 III. táblázat (la) általános képletű vegyületek A példa sorszáma Rí r2 Rs Alk r4 Bázis vagy só olvadáspont (°C) (oldószer) 51 fenil H-CN “(CH2)3--COOCH3 bázis 152 (kromatografálás) 52 fenil H-CN-(C1I2) 3--COOH hidroklorid-0,5 H20 (csapadék) 53. példa 3-A minő-2- (3-karboxamido-propil) -6- (4- - klór-fenil )-piridazínium-bromid [olyan (Ib) általános képletű vegyület, amelynek képletében R, 4-klór-fenilcsoportot, R2 és R3 hidrogénatomot, Alk propiléncsoportot és R4 karboxamido-csoportot jelent]. A reagáltatás során vízmentes körülmények között járunk el. A 8. példa szerint előállított és sójából felszabadított észterből 1,3 g-ot feloldunk 100 ml metanolban, majd a kapott oldatot jéggel hűtjük és 13 g ammóniát oldunk benne. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályositva 0,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely először 170°C-on és azután 180°C-on olvad meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a központi idegrendszerre ki-6 fejtett hatását a következő kísérletekben ta- 5 nulmányoztuk. A gamma-amino-vajsavnak posztszinaptikus receptoraiból való helyettesítésére kifej- 50 tett hatás Módszer A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a GABA - rendszerre (GABA: gamma-amino-vajsav) kifejtett neu- 55 rokémiai hatása úgy értékelhető ki, hogy megmérjük a gamma-amino-vajsav helyettesítésének mértékét posztszinaptikus receptoraiból. A vizsgálatokat Enna és Snyder által a lírain Rés., 100. 81-97 (1975) szakirodal- 60 mi helyen ismertetett módon végezzük. A helyettesítési kísérletet in vitro szinapiikus membránok szuszpenziója és triciált gamma-amino-vajsav jelenlétében hajtjuk végre, az utóbbi 3,6 nanomólos végkoncentrá- 65 dójánál.
