193887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefalináz-gátló szubsztituált alanin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193887 14 13 (L,D-diasztereoizomer) 590 mg-ot különítünk el. A végterméket a fenti, 650 mg-, L,L-diasztereoizomer 50 ml etanollal készült oldatának 50 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 1,05—3,1 bar nyomáson 3 órán át végzett hidrogénezésével állítjuk elő. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 30°C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 g, vékonyrétegkromatográfiás célra készült kovasavgélen kromatografáljuk kezdetben kloroform : etil-acetát =10:1, majd kloroform : : metanol : ecetsav = 600:10:2 arányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat kovasavgélen vékonyrétegkromatográfiás úton azonosítjuk, oldószerként kloroform : metanol : ecetsav = 600 : : 10 : 2 elegyet használva, R/ = 0,31. Ezeket a frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk egy éjszakán át. A maradékot éterből átkristályosítjuk és a terméket 45°C-on nagyvákuumban szárítjuk 3,5 óra hosszat. Így 250 mg szilárd anyagot kapunk, amely 101 — 103°C-on olvad; [a]f=—22° (c = 0,5, DMF). 5. példa N- [N- [L- [1- [(2,2-Dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -ß-alanin 0,9 g, (2,1 mmól) a 3E) példa szerint előállított N-(L-l-karboxi-2-fenil-etil)-L-fenil - -alanin- (pivaloil-oxi-metil) -észter és ekvimoláris mennyiségű, azaz 73 g p-alanin-benzil-észter-p-toluol-szulfonát, 321 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát, 401 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid elegyét 20 ml, 0,8 ml (6,3 mmól) N-etil-morfolint tartalmazó dimetil-formamidban oldunk és az elegye! éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga oldatot 150 ml vízbe öntjük és 5 100 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,1 g olajat kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint egy fő foltot és csekély szennyezést mutat. 10 Az egész terméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 30 : 70 arányú elegyét használva eluálószerként. A frakciókat egyesítjük és bepárláskor olajat kapunk, [a]= — 20° (c= 1, DMF). 15 A fentebb leírt termék 1,5 g-ját 100 ml abszolút etanolban, 2,56 bar nyomásaon 0,2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet be- 20 pároljuk, így olajat kapunk, amelyet nagyvákuumban egy éjszakán át szárítunk és közben az anyag kristályossá válik. Hexánban való állás után finom, színtelen kristályokat kapunk, ezeket szűrjük és szárítjuk. 25 A termék 1,2 g, amely 93—95°C-on olvad; [a]Íq6 = —27,3° (c = 1, DMF). A leírásban és példákban eddig ismertetett eljárásokat követve, a megfelelő közbenső termékeket alkalmazva mind a 61 fen- 30 tebt felsorolt vegyületet előállíthatjuk. \ következő táblázatban a C6H6CH2 a benzilcsoportot jelenti, a C6H5 pedig a feniI- csoportot. A fentebb leírt eljárások alkalmazá- 35 sával a következő, találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő. Minden vegyület L abszolút sztereokémiájú a királis centrumnál és R5 jelentése hidrogénatom, kivéve, ha másként jelöljük. Vegyület R 1 R 2 R 3 R A R 6 o. p. °C [.£] D c. Idószer) A c6h5ch2--och2c6h5 c6h5-ch2-H-OCH2OCOC(CH3) 3 olaj-25.0 (0.5 MeOH) B c6h5ch2--OCH2OCOC(CH3) 3 c6h5-ch2-H-OCH2OCOC(CH3)3 olaj-21.7 (1.0 DMF) C c6h5ch2--OCH2OCOC(CH3)2 c6h5-ch2-H-OCH2CH3 olaj-23.8 (1.0 DMF) D c6h5ch2--OCH2OCOC(CH3)3 C6Hs-CH2-11-och2c6h5 olaj-20.0 (1.0 DMF) % c6h5ch2-OH c6h5-ch2-H-o(ch2)2o-c6h5 141-4-5. 7 (0.4 MeOH) F c6h5ch2-OH c6h5-ch2-H-0CH20C0C(CH3)3 180-1- -Ga c6h5ch2-OH c6h5-ch2-CH 3 OH 224-6 — Ha C-H.CÜJ-OCH2C6H5 c6h5-ch2-ch3-OCH2OCOC(CH3)3 olaj- -J p-C6H5-C6H„CH2-OH c6h5-ch2-H OH 226-8-16.8 (0.5 DMF) K c6h5ch2-OH p-C6H5-C6H„CH H OH 229-30-7.5 (0.5 DMF) L c6h5ch2--NHC6H„-o-CH3 c6h5-ch2-H-OCH2OCOC(CH3)3 amorf, 172°C-tól boml ik b D sztereokémia az Ri-hez kapcsolódó királis centrumon a D és L sztereoizomerek 1 : 1 arányú elegye (azonos konfigurációjú aminosavakból) 6. példa A) N- [L-l-(Fenil-metoxi-karbonil)-2-fenil - -etil] -L-fenil-alanin-ciano-metil-észter 4,03 g (10 mmól) a 3C) példa szerint előállított termék és 2,1 ml (15 mmól) trietil-amin 150 ml acetonnal készült elegyéhez 0,95 ml (15 mmól) klór-acetonitrilt csepegtetünk szobahőmérsékleten. A kapott oldatot éjszakán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist 8 néhány alkalommal vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 4,5 g olajat kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasz- 0Q nálunk. B) ÎM- [L-l-(Fenil-metoxi-karbonil)-2-fenii - -etil]-L-fenil-alanin-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metil-észter Az előző lépés 4,4 g (10 mmól) termékéhez 25 ml (20 mmól) 2,2-dimetil-l,3-dioxo- 5 lan 4-il-metanolt (Aldrich Chemical Co.),
