193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására
193886 A kapott ( I lb) képlett! vegyület 2’-hidroxi-csoportját először acetát- vagy propionát-észterré alakítva védjük. A szelektív acilezést oly módön végezzük, hogy a (Ilb) képletű vegyületet ecetsavanhidrid vagy propionsav-anhidrid kis feleslegével reagáltatjuk, a reakció szempontjából semleges oldószerben — például .metilén-kloridban— 0 és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az anhidridet azért használjuk kis feleslegben, hogy a mellékreakcióban — például az egyébb csoportok, különösen a 9a-nitrogén nem kívánatos acilezésére — elhasználódó reagenst pótoljuk. A kapott 2’-(2-3 szénatomos) alkanoil-származékot ezután 9a-nitrogénatomján benzil-oxi-karbonil-csoportta 1 védjük, oly módon, hogy a fenti 2’-észtert karbobenzoxi-kloriddal reagáltatjuk, a reakció szempontjából inert oldószerben, bázis jelenlétében, a reakció termékeként (V) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció különösen előnyösen a Schotten-Baumann-kondenzáció reakciókörülményei között hajtható végre, azaz a 2’-észtert a savkloriddal vizes, bázikus közegben, — például vizes tétrahidrofuránban, a pH-t híg nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-8,5 értéken tartva, és a savkloridot a reakció során folyamatosan adagolva — reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában 0 és 50°C között változhat, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Az (V) általános képletű C-4"-hidroxi-származékot ezután oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével, alacsony hőmérsékleten — 40' C és —80°C között —, a reakció szempontjából inert oldószerben — például metilén-kloridban — reagáltatva, majd a hideg reakcióé legyet feleslegben lévő tercier aminnal — például trietil-aminnal — kezelve (IVb) általános képletű C-4"-oxo-származékká oxidáljuk. Az alkanoát-észter védőcsoportot szolvolízissel — előnyösen feleslegben lévő metanollal, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatva — eltávolítjuk, a reakció terméke a (IVa) képletű vegyület. A kapott (IVa) képletű vegyületet Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a fentebb már ismertetett körülmények között hidrogénezve (lile) képletű 4"-epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-vá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet pedig valamely fentebb ismertetett eljárással (Illa) képletű 9a-N-metil-származékká alakítjuk. 5 (B)(C)(D)(A) eljárás használt eritromicín A-t első lépésben (Ha) képletű vegyületté alakítjuk, a 353 547. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, az átalakítást alább, a referenciapéldákban közelebbről ismertetjük. A C-4"-epimerizációt ezután a fentebb már leírt módon hajtjuk végre, A 2’-hidroxi-csoportot acilezéssel védjük, a 4"-hidroxi-csoportot 4"-oxo-csoporttá oxidáljuk, oxalil-klorid helyett előnyösen triflour-ecetsavanhidridet használva; az acil-yédőcsoportot eltávolítjuk, és a 4"-oxo-csoportot katalitikusán hidrogénezve kívánt 4"-epimer-hidroxi-csoporttá redukáljuk. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt használunk. A fenti eljárásban a kiindulási anyagként Tekintettel arra, hogy a (Illa) képletű vegyület két bázikus nitrogénatomot is tartalmaz, a szabad bázist legalább egy ekvivalensnyi, illetve legalább két ekvivalensnyi gyógyászatiig elfogadható savval reagáltatva mono-, illetve disavaddíciós sók állíthatókelő A sók általában a reakció szempontjából inert oldószerben állíthatók elő; amennyiben a só nem csapódik ki közvetlenül, koncentrálással és/vagy kicsapószer hozzáadásával választható el. Gyógyászatiig elfogadható savként például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid salétromsav, kénsav, borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav használható. A (Illa) képletű vegyület antibakteriális hatását különböző mikroorganizmusok elleni minimális inhibitorkoncentrációja (MIC, pg/ml) meghatározásával bizonyítjuk. A meghatározást „brain-heart infusion" (BHI) táptalajon, kétszeres sorozathígításos módszerrel végezzük, két párhuzamos méréssel, a vizsgálandó vegyület kiindulási koncentrációja 50-200 pg/ml. A mikroorganizmus érzékenységét a vizsgált vegyülettel szemben a minimális inhibitor-koncentrációval adjuk meg, amely alatt azt a legkisebb vegyületkoncentrációt értjük, amelynek jelenlétében a mikroorganizmus szaporodása szabad szemmel nem észlelhető. A (Illa) képletű, találmány szerinti eljárással előállított 4"-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A antibakteriális hatását a kontrollként használt eritromicin A-val szemben az I. táblázatban adjuk meg. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4
