193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására
193886 például az alábbi sorrendben végezzük az átalakításokat: (A) '(B) (C) (D) ; (B) (A) (C) (D); (B) (C) (D) (A). A különböző köztitermékeket és végtermékeket a szokásos módon — például extrakcióval, kicsapással bepárlással, kromatográfiás eljárással, kristályosítással — választhatjuk el. (A)(B)(C)(D) eljárás A fenti eljárásban a kiindulási anyagként használt (I) képletű eritromicin A-t először Sciavolino és munkatársai fentebb említett módszere szerint 4"-epi-eritromicin A-vá alakítjuk. A kapott vegyületet hidroxil-aminnal, vagy előnyösebben egy hidroxil-amin-sóval, például hídrogén-klorid-sóval reagáltatva közel kvantitatív hozammal 4"-epi-eritromicin A-oximmá alakítjuk. A reakcióban tapasztalataink szerint előnyösen legalább egy mólekvivalensnyi, de inkább feleslegben lévő, például 10-30 ekvivalensnyi hidroxil-amint és oldószerként feleslegben lévő gyengén bázikus tercier amint — előnyösen piridint — használunk, a reakcióhőmérséklet 0 és 50°C közötti hőmérséklet-tartományban változhat, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A kapott 4"-epi-eritromicin-oximot Beckman-átrendezéssel (Illb) képletű 4"-epi-9a-aza-9a-homo-származékká alakítjuk. Az átrendezési reakcióban célszerűen feleslegben lévő-3-4 mólekvivalensnyi — szerves szulfonil-kloridot, előnyösen metán-szulíonil-kloridot szabad bázis vagy savaddíciós só formában levő oximmal reagáltatunk rövidszén- Iáncú keton — például metit-etil-keton vagy aceton- és nagy mólfeleslegü nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó víz elegyében, 0- és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0- -30°C-on A (Illb) képletű C-9 amid-karbonil-származékot ezután célszerűen a megfelelő dihidroszármazékká, azaz (lile) képletű4"-epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-vá redukáljuk, nátrium-bór-hidriddel, a redukálószert előnyösen legalább két ekvivalensnyi feleslegben használjuk, hogy a reakció viszonylag rövid idő alatt lejátszódjon. A redukálást megfelelő proteikus oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban—előnyösen metanolban—végezzük, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 38°C alatt. A nátrium bór-hidrid felesleget úgy bontjuk el, hogy a reakcióelegyet óvatosan híg vizes savba öntjük. A (Illa) képletű vegyület előállítása céljából végül reduktív metilezést hajtunk végre, formaldehiddel, redukálószer — például hidrogén és nemes fémkatalizátor, nátrium-ciano-hidrid vagy előnyösen hangyasav — jelenlétében. A reakcióban mind a formadelhidből, mind a hangyasavból legalább egy mólekvivalensnyi mennyiséget használunk, a reakció szempontjából inert oldószerben, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten. Oldószer3 ként előnyösen kloroformot használunk. Ebben az oldószerben a reaktánsokat célszerűen szobahőmérsékleten elegyítjük, majd a reakció elősegítése céljából az elegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A (lile) képletű vegyület metilezését (Illa) képletű vegyűletté úgy is elvégezhetjük, hogy a dimetil-amino-csoportot N-oxidja formájában oxidativ módon védjük — miközben 9a-N-hidroxi-származék keletkezik— metil-jodiddal metilezünk, és egyidőben leglábbis részben 9a-N-dezoxigénezünk, és a kapott 9a-N-metil-3"-N-oxidot redukáljuk. A (lile) képletű vegyület oxidálását egyszerűen hidrogén-peroxiddal végezzük, melyet általában legalább két mólekvivalens feleslegben használunk. A reakció szempontjából inert oldószerben, 10 és 50°C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A fenti módon (Via) képletű 9a-hidroxi-3"-N-oxidot kapunk. A kapott vegyületet metilezéssel és oxigénelvonással (Vlb) képletű vegyűletté alakítjuk. A reakciót metil-jodiddal végezzük, a reakció szempontjából inert oldószerben — például metilén-kloridban—, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten — célszerűen szobahőmérsékleten—, előnyösen az oldószerben oldhatatlan bázis jelenlétében, amely semlegesíti a reakcióban keletkező savat — például metil-jodid metilezőszer esetén a hidrogén-jodidot. Abban az esetben, ha oldószerként metilén-kloridot használunk, bázisként kálium-karbonátot választunk. Ily módon a bázis feleslege és a képződött kálium-jodid egyszerűen szűréssel elválasztható a (Vlb) képletű 9a-metil-3’-N-oxid izolálása előtt. Végül a 3’-N-oxid csoportot egyszerűen eltávolíthatjuk oly módon, hogy a vegyületet nemesfém katalizátor vagy Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A fenti hidrogénezési reakcióban a hőmérséklet és nyomás nem kritikus, például 0 és 100°C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomásnál alacsonyabb és 9,6-106 Pa-t meghaladó nyomástartományban dolgozhatunk. Célszerűen szobahőmérsékleten és közepes — például 1,96-105 — — 7,84* 105 Pa — nyomáson dolgozunk. Nemesfém-katalizátorként palládiumot, ródiumot vagy platinát használhatunk, hordozóra íelvive, vagy anélkül, az ismert katalitikus hidrogénezési eljárásoknak megfelelően. Előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort vagy Raney-nikkelt használunk. (B)(A)(C)(D) eljárás A fenti eljárásban a kiindulási (I) képletű eritromicin A-t eritromicin-A-oxim és 9a-aza-9a-homoeritromicin köztitermékeken keresztül (Ilb) képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinné alakítjuk Kobrehel és munkatársai fentebb említett eljárása szerint. Az eljárásban a fentebb említett, 4"-epi-eritromicin A-oxim előállítására alkalmazott új módszer előnyösen alkalmazható az eritromicin A-oxim köztitermék előállítására is. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
