193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására

193886

A találmány tárgya eljárás az antibakteriális hatású 4"-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza -9a-homoeritromicin A előállítására.

Az (I) képletü eritromicin A a makrolid antibiotikumok családjába tartozó jól ismert vegyület, melyet a klinikai gyakorlatban széles körben használnak.

A jelen találmány szerinti eljárással a korábban ismert (11a> képlett! eritromicin A származék — a (II) általános képletben R jelentése metilcsoport — 4"-epimerjét állítjuk elő.

A (Ila) képletü eritromicin A származék a 892 357. számú belga, valamint a 4 474 768 számú 1982. július 19-én bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A belga szabadalmi leírásban a (Ha) képletü vegyületet mint a 1 l-aza-10-dezoxo- 10-dihidro-eritromicin A N-metil-származékát említik. A fenti elnevezés Kobrehel és munkatársai nevéhez fűződik, akik a (Ila) képletü vegyületet kiindulási anyagát, a (11b) képletü vegyületet — olyan (II) általános képletü vegyületnek felel meg, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom — nevezték így a 4 328 334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Mivel az utóbbi vegyület gyűrűje az eritromicin A-hoz viszonyítva több tagból áll (homo), és a szénatomot nitrogénatom helyettesíti (aza), a leírásban 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A néven fogjuk említeni. A vegyületet 10-aza- 14-hexadekanolid-származéknak is lehet nevezni.

A találmány szerinti eljárás során nyert új köztitermékek közül néhány vegyület a korábban ismert vegyületek 4*'-epimerjének tekinthető. Így a 4"-epi-9-dezoxo-9a-homoeritromicin A a fenti (Ila) képletü vegyület 4"-epimerje, és a 4"-epi-eritromicin A-oxim a 3 478 014. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Djokic és munkatársai által ismertetett eritromicin A-oxim 4"-epimerje. A 4"-epi-eritromicin A-t a 4 382 085. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentés napja: 1982. március 1.) Sciavolino és munkatársai ismertették.

A találmány tárgya eljárás a (Illa) képletü — a (III) általános képletben R jelentése metilcsoport,

Z és Z jelentése hidrogénatom — antibakteriális hatású 4"-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A, és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, emlősök kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

A (Illa) képletü vegyület széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkezik az eritromicin A-val szemben érzékeny mikroorganizmusok, valamint a legelterjedtebb, légzőszervi megbetegedést okozó mikroorganizmus, a Haemophilus influenza ellen. A (Illa) képletü vegyület jelentős orális felszívódása és 2

1

in vivo hosszú felezési ideje következtében igen értékes, orálisan alkalmazható vegyület az érzékeny baktériumok által okozott fertőzések kezelésére, emlős szervezetekben.

A (Illa) képletü 4"-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A előállításának új köztitermékei a következők:

a) (Illb) képletü 4"-epi-9a-aza-9a-homoeritromicin A — a (III) általános képletben R jelentése hidrogénatom és Z és Z1 együtt oxigénatomot jelentenek; (lile) képletü 9-dezoxo-származék — a (III) általános képletben R, Z és Z1 jelentése hidrogénatom

b) 4"-epi-eritromícin A-oxim;

c) (IVa) képletü 9a-benzil-oxi-karbonil-9- -dezoxo-4“-dezoxi-4“-oxó-9a-aza-9a-homoeritromicin A — a (IV) általános képletben R' jelentése benzil-oxi-kabonil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom;

(IVc) képletü 9 - dezoxo-4”-dezoxi - 4”-oxo-9a-metil-9a - aza-9a-homoeritromicin A — a (IV) általános képletben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom;

a (IVa) képletü vegyület 2’-0-(2-3 szénatomos) alkanoil - származéka, vagyis a (IVb) általános képletü vegyület — a (IV) általános képletben R1 jelentése benziloxi-karbonil-csoport és R2 jelentése 2-3 szénatomos alkanoilcsoport; a (IVc) képletü vegyület 2’-0- (2-3 szénatomos) alkanoil-származéka, vagyis a (IVd) általános képletü vegyület — a (IV) általános képletben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése 2-3 szénatomos alkanoilcsoport;

d) (V) általános képletü 2’-0-acetil- és 2’-0- -propionil-9-dezoxo-9a-benzil-oxi-karbonil-9a-aza-9a-homoeritromicin A — az (V) általános képletben R1 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 jelentése 2-3 szénatomos alkanoilcsoport;

a 2’-0-acetil-származék különösen értékes;

e) (Via) képletü 4“-epi-9-dezoxo-9a-hidroxi- 9a-aza-9a-homoeritromícin A-3’-N-oxíd

— (VI) általános képletben R3 jelentése hidroxílcsoport; és

(VIb) képletü 4"-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromícin A-3’-N-oxid

— a (VI). általános képletben R3 jelentése metilcsoport.

Az antibakteriális hatású (Illa) képletü 4"-epi-9-dezoxo-9a- metii-9a - aza - 9a-homoeritromicin A-t többféle módon is előállíthatjuk eritromicin A kiindulási anyagból. Ezek az eljárások, amelyek során új és ismert kaztitermékek egyaránt keletkeznek, a következő átalakításokból állnak:

(A) C-4" epimerizáció;

(B) gyürűtágítás, a 9a-nitrogén bevitelével; (0) a 9-oxo-csoport eltávolítása; és

(D) 9a-N-metilezés;

valamint kívánt vagy szükséges esetben védőcsoportok bevitele és eltávolítása. Előnyösen

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65