193879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxorubicin-származékok és a hatónyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítáásra
193879 4 nak egyrészt nagyfokú hatásuk következtében, másrészt amiatt, hogy az alacsony dózis miatt csökken a mellékhátás, mint például a kardiotoxicitás, a íentemlített anyagokkal összevetve. A találmány szerint tehát 5 gyógyászati készítményeket is előállítunk, me-1. táblázat 3 lyek hatóanyagként az új származékokat tartalmazzák. A találmány szerint tehát daunorubicin és doxorubicin cianomorfolinil-származékait állítjuk elő. Ezeket a vegyületeket az I. táblázatban soroljuk fel. A találmány szerint előállított /1/ általános képletu vegyületek R Vegyület neve-CO-CH3 3 -dezamino-3 -/3"-ciano-4”-morfolinil/-daunorubicin 3’ -dezamino-3^-/3"-ciano-4"-morfolinil/-13-dihidro-daunorubicin 3 -dezamino-3’ -/3"-ciano-4"-morfolinil/-doxorubicin-choh-ch3-CO-CH20H-CHOH-CK20H 3’ -dezamino-3?-/3"-ciano-4"-morfolinil/-13-dihidrodoxoruticin A négy anyag közül az első a legelőnyösebb. Néhány előnyös vegyület előállítása Ezeket a vegyületeket az alábbi módon 30 állíthatjuk elő: Először a kereskedelmi forgalomban lévő daunorubicint vagy doxorubicint savaddíciós sója formájában, reduktív alkilezési kö- 35 rülmények között reagáltatjuk az (1) képletű 2,2'-oxi-diacetaldehiddel. Ez az alkilezés négy főkomponenst tartalmazó termékelegyet eredményez. Ezek a komponensek a daunorubicin esetében a következők: 4q 3'-dezamin'o-3-'- (4 "-morfolinil)-daunorubicin 3'-deza mino-3'-(4"-morfolinil)- 13-dihidro - -daunorubicin, 3'-dezamino-3'- (3"-ciano-4"-morfolinil) -daunorubicin és 3'-dezamino-3'- (3"-ciano-4"-morfolinil) -13- -dihidro-daunorubicin. Doxorubicin esetében a termék a következő komponenseket tartalmazza: 3'-dezamino-3'- (4"-morfolinil) -doxorubicin, 50 3'-dezamíno-3'- (4"-morfolinil)-13-dihidrodoxorubicin, 3'-dezamino-3' - (3"-ciano-4"-moríolini!) -doxorubicn és 3'-dezamíno-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil) -13- gg -dihidro-doxorubicn. A 2,2'-oxi-diacetal.dehidet a 2,2'-oxi-diacetaldehid-bisz-(dietil-acetál)-ból állíthatjuk elő savas hidrolízissel Field és társai, 655.436 sz. gg belga szabadalmi leírásban leírt módszere szerint vagy 1,4-anhidro-eritrit hasításával Barry és társai, Carbohydrate Research, 7, 299 (1968) és Greenberg és társai Carbohydrate Research, 35, 195 (1974) módszere szerint. 65 A reduktív alkilezést vizes poláros szerves oldószerelegyben, például víz és acetonitril elegyében dialdehid-felesleg alkalmazásával végezhetjük, általában 7 körüli pH-értéken, redukálószer, például alkálifémciano-bórhidrid, például nátrium- vagy kálium-ciano-bórhidrid jelenlétében. Ez viszonylag könnyű reakció, melyet rendszerint 1 óra alatt vagy ennél rövidebb idő alatt szobahőmérsékleten végezhetjük. A reduktív alkilezést a példákban mutatjuk be és leírásuk megtalálható a 4.301.277 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és J. Medicinal Chem., 25, 18-24. oldalán (1982). A reakciótermék-elegy feldolgozását bármilyen módszerrel elvégezhetjük, amely izolálást és elkülönítést eredményez. Hatásos, ha a reakcióterméket savasan extraháljuk és így a savval extrahálható nem ciano-szubsztituált anyagokat elkülöníthetjük a savban oldhatatlan ciano-szubsztituált anyagokból. A kapott anyagpárokat ezután különböző kromatografálási módszerekkel, például preparatív rétegkromatográfiával, oszlopkromatográfiával vagy preparatív nagynyomású folyadékkromatograíálással választhatjuk külön. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 3'-Dezamíno-3'- (3"-ciano-4"-morfolinil) - -daunorubicin és 3'-dezamino-3'-(3"-ciano - 4" -morfolinil) -13 -dihidro-daunorubicin előállítása, izolálása és azonosítása 31,5 g (0,30 mól) 1,4-anhidro-eritrit 400 ml vízzel készített oldatát jeges víz-fürdőben keverjük és hütjük, mialatt kis részletekben 53,0 g (0,25 mól) NaI04-et adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk, közben kis mennyiségű 3
