193879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxorubicin-származékok és a hatónyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítáásra
1 193879 2 A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxorubicin-származékok és analógjaik előállítására. Az itt leírt találmányt az Amerikai Egyesült Államok Department of Health and Human Services National Cancer Institute Grant No. CA25711 és CA32250 számú Intézetében dolgoztuk ki. A találmány az antraciklin-kémia területére vonatkozik, közelebbről antraciklin doxorubicin és daunorubicin analógok előállítására irányul, mely vegyületek tumorellenes hatású szerek. A doxorubicint (adriamicint) a 3.590.028 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban írták le F. Arcamone és társai. Ez a vegyület talán a leghasznosabb új rákellenes gyógyszer napjainkban. A daunorubicinnel együtt ez a legfontosabb gyógyszer számos szolid tumor és leukémia fajta kezelésére. Sajnálatos módon azonban sok tumorbeteg nem reagál erre a gyógyszerre és lényegében nem reagálnak bizonyos komoly tumoríajtákban, például gerincrákban, melanomában szenvedő betegek. Ezenfelül bizonyos betegeknél a krónikus kezelés megfordíthatatlan szívkárosodást is okozhat, amely folytatólagos alkalmazás esetén fatális lehet. Ennélfogva tehát igen nagy szükség van olyan analógok előállítására, amelyek jobb reakciót váltanak ki széles spektrumban vagy csökkent kardiotoxicitást mutatnak. Hatásosabb és kevéssé toxikusabb szerek iránt igen nagy a kereslet, és ezért a találmány tárgya ilyen hatóanyagok előállítása. A szkrinelési eredményekből következtetve egy igen széleskörben használt egérleukémia P-388 ellenes tesztben egy 3-dózisú kezelési sorban (q4d 5, 9, 13) a leghatásosabb új analógnak bizonyult két lipofilszármazék (AD32 és N,N-dibenzil-daunorubicin), ezekből lényegesen nagyobb dózisra volt szükséges ezek nem reagálnak a DNS-sel in vitro, bár a DNS primer biológiai cél az antraciklin sorozatban. A legtöbb N-alkil-származék hatásosnak bizonyult a tumorellenes szkrinelési tesztben egérleukémia P-388 ellen, de nem lényegesen különböznek a doxorubicintől vagy a daunorubicintől. Néhány ilyen származék hatástalannak bizonyult. A doxorubicinnel és antraciklin analógjaival foglalkozó irodalom található az „Adriamycin" című cikkben, melynek szerzője David W. Henry, ÁCS Symposium Series, No.30, Cancer Chemotherapy, American Chemical Society, 15-57. oldal (1976), továbbá a Doxorubicin című könyvben, melynek szerzője Federico Arcamone, Academic Press, 1981. Az AD32 a 4.035.566 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban van leírva. A 4.301.277 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban a 3'-dezamino-3'-(4-morfolinil)-daunorubicint írták le Edward M. Acton és Carol W. Mosher, e ve- 2 gyület hatásos dózisa a doxorubicin hatásos dózisának egynegyed része, de lényegében azo nos T/C értéket adott (166%) 160% P388-al szemben. A vegyületet és előállítását, valamint tulajdonságait az "Enhanced Antitumor Properties of 3’-(4-Morpholinyl) and 3’-(4- -Methoxy-l-piperidinyl) Derivatives of 3’-Deamino-daunorubicin" című cikkben írták le J.Medicinal Chem., 25., 18-24. oldal (1982), Carol W.Mosher, Helen Y. Wu, Allan N. Fujiwara és Edward M. Action. Egy általános reduktív alkilezési eljárást írtak le új szemi-szintetikus antraciklinszármazékok előállítására a következő irodalmi helyen: „Adriamycin Analogs. 3. Synthesis of N-Alkylated Anthracyclines with Enhanced Efficacy and Reduced Cardiotoxycity" J. Medicinal Chem., 22, 912-918. oldal (1979), G.L. Tong, H.Y. Wu, T.H. Smith és D.W.Henry. A J. Med. Chem. 25, 18-24. oldalak (1982) cikkben Carol W. Mosher és társai, akik a jelen bejelentés feltalálói is, azzal foglalkoztak, hogy daunorubicin analógokat állítsanak elő oly módon, hogy a cukorgyök 3'-nitrogénjét új gyűrűbe (morfolinil gyűrűbe) foglalják 2,2'- oxi - diacetaldehiddel NaBH3CN jelenlétében reduktív N.N-alkilezés sel. A cikk szerint ezt a célt elérték és 3'-dezamino-3'-(4-"-morfolinil)-daunorubicint és 13-dihidroszármazékát izolálták, mely utóbbi részlegesen keletkezik a kiindulási anyag 13-ketocsoportjának redukciója következtében a nátrium-cianobórhidrid jelenléte miatt. A cikkből azonban az is kitűnik, hogy a reakció során jelentős mennyiségű melléktermékként kezelt anyag is keletkezett, amelyet bázikus jelleg hiányában nem hasznosítottak, mint savban oldhatatlan terméket. A találmány szerinti új (I) általános képletű daunorubicin- és doxorubicin-származékokat állítottunk elő. Az (I) általános képletben R jelentése -CO-CH3 vagy -CHOH-CH3 daunorubicin-származékok esetében vagy -CO-CH2OH vagy -CHOH-CH2OH doxo-rubicin-származékok esetében. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy ismert (III) általános képletű daunorubicint, doxorubicint és analógjait — ahol R jelentése - COCH3, -CO-CH2OH- víz és poláros szerves oldószer elegyében reagáltatunk egy (1) általános képletű vegyülettel vagy megfelelő prekurzorával — és a reakciót ciano-bórhidrid-só, például alkálifém-ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük, és a kívánt vegyületeket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. Ezek a vegyületek rokon szerkezetűek az ismert rákellenes hatású daunorubicinnel és doxorubicinnel (adriamicinnel, ezekből állíthatók elő szintézissel és továbbalakítási technikával a hasznos rákellenes szerek. Az új vegyületek egyesítik a nagyfokú tumorellenes hatást és azt, hogy alacsony dózisban is hatásosak. így tehát az új vegyületek ígéretesnek mutatkoz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
