193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

'H-NMR-színkép

13

(DMSO-d6) : 0,9-2,4

(m, 12H)

3,2-3,7

(m, 2H)

3,8-4,4

(m; 1H)

5,1

(s, 2H)

7,2

(s, 5H)

13. példa

(±)-(.lS,4R,8S)-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-l-karbonsav-benzilészter-hidroklorid

H-NMR-színkép (DMSO-d6): 1,0-2,2 (m, 8H)

3.0- 3,7 (m, 2H)

3.8- 4,4 (m, 1H)

5.2 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

14. példa

(± )-( 1 S,4R,9S)-oktahidrociklohexa [c] - pirrol-1-karbonsav-benzilészter-hidroklorid

H-NMR-színkép (DMSO-d6): 1,1-2,2 (m, 10H)

3.0- 3,6 (m, 2H)

3.8- 4,6 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

15. példa

(±)-(lS,4R,10S)-dekahidrociklohepta [c]pirrol-l-karbonsav-benzilészter-hidroklorid

'H-NMR-színkép (DMSO-d6): 1,0-2,4 (m, 12H)

3,0-3,6 (m, 2H)

3,7-4,4 (m, 1H)

5.1 (s, 2H)

7.2 (s, 5H)

16. példa (R)

10 g (±) - ( 1 S,4S,8S) -oktahidrociklopenta [c] pirrol-l-karbonsav 100 ml dioxánnal készített, — 10°C-ra lehűtött oldatához 10 ml tömény kénsavat és 50 g izobutilént adunk. A reakcióelegyet autoklávban lassan 20-25°C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 20 órán át keverjük.

Utána az elegyet 50%-os vizes, jéghideg nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot éterben oldjuk, és az oldat pH-értékét éteres sósavval 2,0-3,0 értékre állítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A terméket leszívatjuk.

7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR (DMSO-d6) : 1,0-2,4 (m, 9H)

1,3 (s, 9H)

3,2-3,6 (m, 2H)

3,8-4,4 (m, 1H)

Az alábbi 17-19. példa szerinti terc-butilésztereket analóg módon készítjük.

8

17. példa (R)

(±)-(l S,4S,9S)-oktahidrociklohexa [c] - pirrol-l-karbonsav-terc-butilészter-hidroklorid

'H-NMR-színkép (DMSO-d6) : 1,1-2,7 (m, 10H)

1.3 (s, 9H)

3.2- 3,7 (m, 2H)

3,8-4,5 (m, 1H)

18. példa

(±)-(lS,4R,8S)-oktahidrociklopenta[c] - pirrol-l-karbonsav-terc-butilészter-hidroklorid

'H NMR-színkép (DMSO-d6): 1,1-2,8 (m, 8H)

1.3 (s, 9H)

3.2- 3,6 (m, 2H)

3.7- 4,5 (m, 1H )

19. példa

( + )-( 1 S,4R,9S)-oktahidrociklohexa [ç] - pirrol-l-karbonsav-terc-butilészter-hidroklorid

'H NMR-színkép (DMSO-d6): 1,1-3,0 (m, 10H)

1.3 (s, 9H)

3,1-3,5 (m, 2H)

3.7- 4,5 (m, 1H)

20. példa (R)

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta[c] pirrol-1- -karbonsav-benzilészter

(= A 20 diasztereomer) és N-(lS-etoxikarbonil-3-f enil-p ropil ) -S-alanil-lR,4R-8R-oktahicirociklopenta [c] pirrol-l-karbonsav-benzilésíter (= B 20 diasztereomer)

0,82 g N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanin, 0,39 g 1-hidroxi-benztriazol, 0,82 g (± ) - ( 1S,4S,8S) -oktahidrociklopenta [c] pírról -1 -karbonsav - benzilészter -hidroklorid, 0,5 ml N-etil-morfolin és 0,59 g diciklohexil-karbodiimid elegyét 20°C-on 4 ml dimetil-formamidba adagoljuk. Az elegyet 3 órán át keverjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A fent említett A 20 és B 20 jelű diasztereomerek elegyít kapjuk, amelyet Kieselgél adszorbensen ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével szétválasztunk.

A 20 Rf-értéke: 0,22 B 20 Rf-értéke: 0,20

Az alábbi példák szerinti vegyületeket analóg módon állítjuk elő.

21. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,4R,8S-oktahidro-ciklopenta [c] pirrol-1-karbonsav-benzilészter

(= A 21 diasztereomer)

'H NMR-színkép

(CDClj) : 1,25 (d+t,6H)

1.3- 2,4 (m, 10H)

2.3- 3,4 (m, 6H)

14

193876

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65