193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Beckmann-íéle átrendeződés útján (XIII) általános képletéi vegyületté alakítunk, halogénezéssel ebből (XIV) általános képtetű vegyületet — a (XIV) általános képletben n jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — képezünk, a (XIV) általános képletet (XV) általános képletű vegyületté a (XV) általános képletben n és Ha! jelentése a fenti — redukáljuk, az utóbbit bázissal W' helyén hidrogénatomot tartalmazó 1-karbonsavvá alakítjuk és adott esetben a kapott vegyületet észterezzük. Az a) eljárás (IX) általános képletű kiindulási anyagait (n = 1) R. Griot (Helv. Chem. Acta 42, 67 (1959)) ismerteti, az olyan (IX) általános képletű anyagok, ahol n = 2, ugyancsak az irodalomból ismertek (C.M. Rice et al., J. Org. Chem. 21, 1687 (1955)). E vegyületek acilezése során alifás vagy aromás acilcsoport, előnyösen acetil- vagy benzoilcsoport, kapcsolódik a nitrogénatomhoz. A kapott N-acilezett vegyületet alifás alkoholban, előnyösen 1-4 szénatomos alkanolban, főleg metanolban vezetőképességű só jelenlétében, előnyösen 0—40°C-on anód oxidálásnak vetjük alá (Liebigs Ann. Chem. 1978, 1719), aminek során (X) általános képletű vegyület keletkezik. A kapott (X) általános képletű vegyületet trimetil-szilil-cianiddal a Tetrahedron Letters-ben (1981. 141. old.) megadott módon aprotikus szerves oldószerben, például szénhidrogénben halogénezett szénhidrogénben, éterben vagy tetrahidrofuránban —60°C és +20°C közötti, előnyösen —40°C és 0°C közötti hőmérsékleten Lewis-sav, így cink-klorid, ón-kiorid, ón-tetrakiorid, titán-tetraklorid, bór-trifluorid-éterát reagáltatjuk, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet — e képletben a 4. és a (7+n). szénatomon lévő hidrogénatomot egymáshoz képest cisz- és transz-helyzetüek lehetnek és a nitrilcsoport a (7+n). szénatomon lévő hidrogénatomhoz képest cisz-helyzetű, és n jelentése a fenti — átkristályosítással vagy oszlop-kromatografikusan tisztítjuk, majd sav vagy bázis segítségével W' helyén hidrogénatomot tartalmazó 1-karbonsavvá hidrolizáljuk, és az utóbbit adott esetben észterezzük. A nitrilcsoport savas hidrolízise esetén főleg hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot alkalmazunk savként. Az észterezést az aminosav-kémiában szokásos módon hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (XII) általános képletű vegyületeket — a (XII) általános képletben a 4. és (7+n). szénatomon lévő hidrogénatomok konfigurációja és n jelentése a fenti — Beckmann-féle átrendeződés során ásványi sav, például kénsav, polifoszforsav vagy benzol-szulfonil-klorid vagy p-toluol - -szulfonil-klorid és valamilyen bázis, így trietil-amin segítségével (XIII) általános képletű vegyületté alakítunk, majd ezt (XIV) általános képletű vegyületté — a (XIV) álta3 lános képletben Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — halogénezzük. Halogénezőszerként>például az alábbiakat használhatjuk fel: foszfor-pentaklorid, szulfuril-klorid, foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid, foszfor-tribromid vagy halogének, például bróm. Előnyös a foszfor-pentaklorid vagy foszfor-oxi-klorid és a tioni 1 -klorid kombinált alkalmazása. Közbenső termékként először imidhalogenid keletkezik, amely a halogénezőszerrel tovább reagál, majd ezt követően bázikus hidrolízis során (előnyösen vizes alkálifém-karbonát-oldatta!) a (XIV) általános képletű vegyületet képezi. A (XIV) általános képletű vegyületek ezt követően polár, protikus oldószerben, például alkoholban, így etanolban vagy karbonsavban, például ecetsavban savmegköíőszer, például nátrium-acetát vagy trietil-arnin hozzáadása mellett katalitikusán (XV) általános képletű vegyületté — a (XV) általános képletben Hal és n jelentése a fenti — redukáljuk. Katalizátorként például Raney-nikkel vagy palládium-, illetve platina-tartalmú csontszén kerül alkalmazásra. A (XV) általános képletű vegyületek a (XIII) általános képletű vegyületek során közvetlenül is előállíthatjuk; a halogénezéshez a fent említett halogénezőszerek alkalmazhatók kisebb mennyiségben. A (XV) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében az ismert Favorskii-féle "eakciónak megfelelően W' helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd az utóbbit észterezzük. A favorskii-féle reakcióhoz a (XV) képletű vegyületet alkoholos oldószerben, így metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy vízben vagy a felsorolt alkoholok vizes elegyeiben 20-140°C-on, előnyösen 60-100°C-on reagáltatjuk a bázissal. Bázisként célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így nátrium-, kálium- vagy báriurri-hidroxid, vagy alkálifém-alkoholátok, például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butanolát alkalmazható. A (XIII) általános képletű közbenső termékek (XVI) általános képletű telítetlen nitrilekből a Can. J. Chem. 38, 557. oldalán leírtak szerint nyerhetők oly módon, hogy a nitrilt Michael-féle addíciós reakcióval malonsav-észterhez addícionáltatjuk, majd a terméket redukáló gyűrűzárásnak, elszappanosításnak és dekarboxilezésnek vetjük alá. Az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű vegyületek közül az Y és Z helyén hidrogénatomot, R1 helyén metilcsoportot és R2 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületek a37231 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismert. A (II) általános képletű vegyületek előállítására több módszer ismert. Az egyik szintézis-út a (VII) általános képletű ketonokból indul ki; a keton (VI) általános kép-4 3 193876 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
