193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193876 6 letíí vegyületekkel és (XVII) általános képlett! aminosav-észterekkel (XVIII) általános képlett! vegyületté — a (XVIII) általános képletben R, W jelentése a fenti azzal a megszorítással, hogy R2 és W közül legalább egynek hidrogenolitikusan lehasitható csoporttól, főleg benzilcsoporttól eltérő jelentésűnek kell lennie — reagáltatható. Amennyiben a W csoportot hidrogenolitikusan, például palládiummal hasítjuk le, az Y és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képlett! vegyületeket kapjuk. Amennyiben a W csoportot pedig savval, például trifluor-ecetsavval vagy sósavval hasítjuk le közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, az olyan (II) általános képletü vegyületeket kapjuk, amelyekben Y és Z együttes jelentése oxigénatom. A (XVIII) általános képletü vegyületek az (V) és (XVII) általános képletü vegyületekből a Michelson-féle addíciós reakció során is nyerhetők. Különösen alkalmas az eljárás az R1 helyén metilcsoportot, R2 helyén etilcsoportot és X helyén arilcsoportot tartalmazó (XVIII) általános képletü vegyületek előállítására. A (XVI11) általános képletü vegyületek diasztereomerek elegyeként keletkeznek. A csillaggal jelölt szénatomok vonatkozásában S-konfigurációjú diasztereomereket előnyben részesítjük. Ezeket átkristályosítással vagy kromatográfiával, például Kieselgél segítségével nyerhetjük ki. A W csoport lehasítása közben a királis szénatomok konfigurációja megmarad. Az (I) általános képletü vegyületek előállításához kiindulási anyagként szükséges (IV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a már megemlített (III) általános képletü vegyületeket nitrogénatomon védett (XIX) általános képletü aminosavval — a (XIX) általános képletben V védőcsoportot jelent és R1 jelentése a fenti — önmagában ismert módon reagáltatjuk. A V jelű védőcsoport — a reakció befejeztével újból lehasítjuk — például benzil-oxi-karbonil — vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehet. A (XII) általános képletü kiindulási anyagokat önmagában ismert módon (XX) általános képletü ketonokból — (XX) általános képletben a gyűrűk közös szénatomjain lévő hidrogénatomok cisz- vagy transz-konfigurációjúak, és n jelentése a fenti — állíthatjuk elő. A (XX) általános képletü vegyületek ismertek: n=l S.Dev, J. Indian, Chem. Soc. 30, 815 (1953); n=2 A.Kandiah, J.Chem. Soc. 922 (1931); n=3 A.M.Islam, R.A. Raphael, J. Chem.Soc. 315 (1955). Az (I) általános képletü vegyületek előállítása során a (II) és a (III) általános képletü kiindulási anyagokat a peptidkémia területén ismert kondenzálási módszerrel reagáltatjuk. Kondenzálószerként például di-5 ciklohexil-karbodiimidet vagy 1-hidroxi-benzötriazolt alkalmazhatunk. Ezt követi a W csoport hidrogenolitikus lehasítása, amihez katalizátorként előnyösen palládiumot használunk. Amennyiben a védőcsoportot savasán hasítjuk le, előnyösen trifluor-ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk. A (III), (IV) és (I) általános képletü vegyületek előállítására fent leírt reakcióban a két gyűrű közös szénatomjain (4 és 7+n) lévő hidrogénatomok konfigurációja nem változik. A (IX), (XII) és (XIII) általános képletü kiindulási anyagok vagy tiszta diasztereomerként, vagy a lehetséges diasztereomerek elegyeként keletkeznek; adott esetben az elegyeket kromatográfiailag vagy átkristályosítással szétválasztjuk. A (III) általános képletü vegyületek racemát alakjában keletkeznek, és ebben a formában használhatjuk fel őket a fent leírt szintézisekhez. A racemátokat azonban önmagában ismert módon, például optikailag aktív báz ssal vagy savval történő sóképzés révén rezolválva az optikai antipodokat tiszta enantiomerként is nyerhetjük. \mennyiben az (I) általános képletü vegyületek racemátként keletkeznek, a racemátot szintén önmagában ismert módon, így optikailag aktív bázissal vagy savval sót képezne rezolválhatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek belső sóként vannak jelen. Amfoter jellegüknél fogva sókat savval is, bázissal is tudnak képezni. Ezeket a sókat a szokásos módon, a vegyületet az ekvivalens mennyiségű bázissal vagy savval reagáltatva állítjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik erős és tartós vérnyomás-csökkentő hatással rendelkeznek, és az angiotenzin-konvertáló enzimet erősen gátolják. A vegyületek ezért különböző eredetű magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Az adagolás intravénás, szubkután vagy perorális lehet. Orális adagolás esetén normálsúlyú felnőit ember számára az egyszeri adag 1- 100 mg, előnyösen 1-40 mg (ez 0,013-1,3, előnyösen 0,013-0,53 mg/kg.nap mennyiségnek felel meg). Súlyos esetekben a dózis emelhető, tekintettel arra, hogy toxikus mellékhatásokat eddig nem figyeltünk meg. A dózis csökkentése is indokolt lehet, például, ha egyidejűleg diuretikumot is szed a beteg. A találmány szerint előállítható vegyületeket orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. Orális alkalmazásnak szánt készítmények esetén az aktív vegyületeket a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel összekeverjük és önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A készítmény lehet tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy oldat. Közömbös hordozóként például gumiarabikum, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
