193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193876

20

’H-NMR (CDCI3): 1,2 (d, 3H), 1,3-4,0 (m, 20H), 4,0-4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 5H).

41. példa (R)

N-( I S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pírról-1-karbonsav-benzilészter

2,5 g N- ( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanin, 1,2 g 1-hidroxi-benztriazol,

2,5 g (±)-lS,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pírról - 1 - karbonsav-benzilészter-hidroklorid 1,25 ml N-etil-morfolin és 2 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 0°C-on 1 órán át, majd 20-25°C-on 12 órán át keverjük. Az elegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, a kivált karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3 g cím szerinti terméket kapunk diasztereomer-elegy alakjában.

'H-NMR (CDCI3) : 1,25 (d+t, 6H), 1,0-2,8 (m, 14H), 3,4-5,1 (m, 6H),

7.2- 8,2 (m, 10H).

A diasztereomer-elegyet Kieselgél adszorbensen, ciklohexán és etil-acetát elegyével eluálva az optikailag tiszta vegyületekké szétválaszthatjuk.

42-48. példa

A 42-48. példa szerinti vegyületeket a 41. példához analóg módon, a megfelelő biciklusos karbonsav-észterektől kiindulva állítjuk elő.

42. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propi! )-S-alanil-1 S,4R,8S-oktahidrociklopenta [c] pirrol-1-karbonsav-benzilészter

’H-NMR (CDCI3): 1,25 (d+t, 6H), 1,3-2,4 (m, 6H), 2,4-3,8 (m, 8H),

4,2 (q, 2H), 4,3-4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,1 (m, 5H)

43. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil-1 S,4R,9S-oktahidrociklohexa [ej pirrol-l-karbohsav-benzil-észter

'H-NMR (CDCI3): 1,25 (d+t, 6H), 1,3-2,4 (m, 8H), 2,4-3,8 (m, 8H),

4,1 (q, 2H), 4,3-4,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,1-8,2 (m, 10H).

44. példa (R)

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-l-karbonsav-terc-butilészter

’H-NMR (CDCI3): 1,25 (d + t, 6H), 1,3 (s, 9H), 1,3-2,4 (m, 6H), 2,4- -3,8 (m, 8H), 4,1 (2, 2H),

4.3- 4,8 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 5H)

19

45. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )• -S-alanil-1 S,4R,8S-oktahidrociklopenta [c] pirrol-l-karbonsav-terc-butilészter

'H-NMR (CDCI3) : 1,3 (d+t, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,4-2,5 (m, 6H), 2,5- -3,8 (m, 8H), 4,15 (q, 2H),

4.3- 4,8 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 5H)

46. példa

N-(ÍS-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxc-propil)-S-alanll-1 S,4S,9S-oktahidrociklohexa[c] - pirrol-l-karbonsav-terc-butilészter

’H-NMR (CDCI3): 1,3 (d+t, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,4-2,5 (m, 8H), 2,5- -3,8 (m, 8H), 4,2 (2, 2H),

4.3- 4,8 (m, 1H), 7,3 8,1 (m, 5H)

47. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil-1 S,4R,9S-oktahídrociklohexa [c] - pírról-1-karbonsav-terc-butilészter

’H-NMR (CDCI3): 1,2 (d+t, 6H), 1,3 (s, 9H), 1,4-2,6 (m, 8H), 2,6- -3,9 (m, 8H), 4,2 (q, 2H),

4.3- 4,8 (m, 1H), 7,3-8,1 (m, 5H).

48. példa (R)

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-1 -karbonsav

A 44. példa szerinti vegyület 0,9 g-ját 6 ml trifluor-ecetsavban 20°C-on 2 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. Hozam: 0,4 g cím szerinti vegyület.

H-NMR' (CDCI3): 1,2 (d+t, 6H), 1,3-3,6 (m, 12H), 4,2 (q, 2H), 4,1- -4,6 (m, 4H), 7,3-8,1 (m, 5H).'

A 48. példában leírtak szerint az alábbi' t9-50. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő:

49. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil-1 S,4R,8S-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-1-karbonsav

’H-NMR (CDCI3): 1,25 (d+t, 6H), 1,3-3,6 (m, 12H), 4,2 (q, 2H),

4.1- 4,6 (m, 4H), 7,3-8,1 (m, 5H).

50. példa

N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanil-1 S,4R,9S-oktahidrociklohexa [c] pirrol-1-karbonsav

’H-NMR (CDCI3): 1,3 (d+t, 6H), 1,3-3,6 (m, 14H), 4,2 (q, 2H),

4.1- 4,6 (m, 4H), 7,3-8,1 (m, 5H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65