193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193876 51. példa (R) N-(l S-karboxi-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pirrol-1- -karbonsav 0,5 g N-(lS-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c]pirrol-1 -karbonsavat a 36. példában leírtak szerint kálium-hidroxiddal reagáltatunk. 'H-NMR (CDCI3) : 1,2 (d, 3H), 1,2-3,8 (m, 14H), 4,0-4,6 (m, 1H), 7,2-7,9 (m, 5H). 52. példa (R) N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-hidroxi-propil)-S-alanil-l S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c]pirrol-1-karbonsav 1 g N-( l-S-etoxikarboniI-3-fenil-3-oxo-propil)- S-alanil-1 S,4S,8S-oktahid rociklopenta[c] pirrol-l-karbonsavat 50 ml vízmentes etanolban oldunk és 50 mg palládium csontszén jelenlétében 20-25°C-on légköri nyomáson 1 mól egyenérték hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. Hozam: 0,7 g cím szerinti vegyület. 'H-NMR (CDCI3) : 1,3 (d+t, 6Hj, 1,3-3,6 (m, 12H), 4,2 (q, 2H), 4,1- -4,6 (m, 4H), 4,8 (d, 1H), 7.0- 7,5 (m, 5H). 53. példa (R) S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-1-karbonsav-benzilészter a) N-terc-butoxikarbonil-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pírról-1-karbonsav - -benzilészter 19 g BOC-Ala-OH 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 13 ml N-etil-morfolint, 13,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 29,6 g lS,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pírról -1 -karbonsav-benzilészter-hidrokloridot adunk. Az elegyet jeges fürdőben hűtjük és 21. g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20-25°C-on 15 órán át keverjük, utána a kivált karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 3-3-szor vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kálium-hid rogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, utána szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot Kieselgél adszorbensen etil - acetát és ciklohexán 1:3 arányú elegyével kromatografáljuk. A kívánt terméket az első frakció tartalmazza. Hozam: 21 g. 'H-NMR (CDCI3) : 1,3 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1.1- 2,4 (m, 8H), 3,2-3,9 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H) b) S-alanil -1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pírról -1 - karbon sav-benzilészter 20,5 g N-terc-butoxikarbonil-5-alanil-1S, 4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pírról -1 -karbonsav-benzilésztert 50 ml trifluor-ecetsav-21 ban oldunk. 10 perc reagálási idő után az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot többször diizopropil-éterben digeráljuk, majd vákuumban szárítjuk. Hozam: 12,5 g cím szerinti termék. 54-58. példa Az alábbi vegyületeket az 53. példa a) és bj pontja szerint állítjuk elő. 54. példa S-alanil-1 S,4 R,8S-oktahidrociklopenta [c] - -pirrol-l-karbonsav-benzilészter 'H-NMR (CDCI3): 1,3 (d, 3H), 1,1-2,4 (m, 8H), 3,2-3,9 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 55. példa S-alanil-1 S,4S,9S-oktahidrociklohexa [c] ■ pirrol-l-karbonsav-benzilészter 'H-NMR (CDCI3) : 1,3 (d', 3H), 1,3-2,6 (m, 10H), 3,2-3,9 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 56. példa S-alanil-1 S,4R,9S-oktahidrocik!ohexa [c] - pirrol-l-karbonsav-benzilészter ’H-NMR (CDCI3): 1,3 (d, 3H), 1,3-2,5 (m, 10H), 3,1-3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 57. példa S-alanil-1 S,4S,1 OS-dekahidrociklohepta[c] pirrol-l-karbonsav-benzilészter ‘H NMR (CDCI3): 1,3 (d, 3H), 1,3-2,7 (m, 12H), 3,1-3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 58. példa S-alanil-1 S,4 R, 10 S-dekahidrociklohepta[c] pirrol-1-karbonsav-benzilészter 'H-NMR (CDCI3): 1,3 (d, 3H), 1,3-2,8 (m, 12H), 3,1-3,9 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 59. példa (R) N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenU-propil )-S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pirrol-1- -karbonsav a) N- ( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil) -S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pirrol-1-karbonsav-benzilészter 10 mmól S-alanil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pirrol-1-karbonsav-benzilésztert 30 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldat pH-értékét etanolos kálium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és 1 g por alakú molekulaszűrőt (4 A), valamint 10 mmól 2-keto-4-fenil-vaj'sav-etilésztert adunk az oldathoz. Ezt követően 1 g nátrium-cián-bór-hidrid 10 ml vízmentes etanollal készített oldatát lassan folyatjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 20- -25°C-on 20 órán át reagálni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletből az oldószert le-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
