193875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású piridazinon származékok előállítására
193875 12 kor a (X) általános képletű vegyületet a hidrazinnal melegítés közben 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, ecetsavban reagáltatjuk, az ecetsav ebben az esetben oldószerül is szolgál. d) eljárás A találmány szerinti d) eljárást a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2, R3 és X jelentése a fentebb megadott. Az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk, a reakció során a hidrogén-halogenid addícionálódik a (II) általános képletű vegyület kettős kötésére. Ebből a szempontból ez a reakció hasonlít a c) eljárás első lépésére, de ebben az esetben maga a (XI) általános képletű halogénszármazék a kívánt köztitermék. Hidrogén-halogenidként a c) eljárás első lépésében használt hidrogén-halogenideket használhatjuk, ekvimoláris mennyiség és nagy felesleg közötti mennyiségben, az adott (II) általános képletű vegyülettől függően. A reakciót a reakció szempontjából inert oldószerben játszatjuk le, amelynek minősége nem kritikus, feltéve, hogy nem gátolja a reakció lefolyását. Oldószerként például ketonokat — így acetont, metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont —, étereket — így dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt —, vagy halogénezett szénhidrogéneket — így metilén-kloridot, kloroformot, etilén-dikloridot vagy tetraklór-etánt — használunk, a fenti oldószerek közül a ketonokat találtuk legmegfelelőbbnek. A reakcióhőmérséklet sem kritikus, jeges fürdő hőmérsékletétől a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen 5— 20°C-on folytatjuk le a reakciót. A második lépésben az előző lépésben kapott (XI) általános képletű vegyület 1 mólját 1—4, előnyösen 1—2 mól hidrazinnal reagáltatjuk, sav jelenlétében, vagy a savat a hidrazinos reakció után adjuk a reakcióelegyhez. A reakciókörülmények a c) eljárás második lépésében leírtakhoz hasonlóak, de ebben az esetben előnyösen ásványi savat használunk, a reakcióhőmérséklet 80—150°C, előnyösen 100—120°C. A fenti eljárások kiindulási anyagaként minden esetben (II) általános képletű vegyületet használunk, ezek többsége ismert vegyület. Előnyös az a (II) általános képletű kiindulási vegyület, amelynek képletében R1 és R3 jelentése klóratom és R2 metilcsoportot jelent. A fenti vegyületet a 36434/ /80. számú japán közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatjuk elő, 4-(4-metil-fenil) -4- -oxo-2-buténsav klórozásával, a sav mennyiségére számítva legalább 2,5 mól vízmentes alumínium-klorid jelenlétében. A fenti eljárásban nagy mennyiségű alumínium-kloridot kell használni, ami nagymértékben növeli az előállítási költségeket, és a szennyezett víz 11 kezelése is nagy gondot jelent. Ezenkívül a kívánt diklórszármazék mellett nagy menynyiségben keletkezik a megfelelő triklór-származék is a klórozás folyamán, és ezt a mellékterméket igen nehéz elválasztani. A fenti 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsav kiindulási vegyületet az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő előnyösen. Az első lépésben a (XII) képletű toluolt acetil-halogeniddel reagáltatjuk vízmentes alumínium-klorid jelenlétében, inert oldószerben. A kapott (XIII) képletű p-metil-acetofenont közvetlenül, elválasztás nélkül klórozzuk, majd savval kezeljük, (XIV) képletű 3.5- diklór-4-metil-acetofenont kapva. A (XIV) képletű vegyületet a [J.Org.Chem 23. 1412 (1958)] irodalmi helyen található eljárás szerint is előállíthatjuk, ekkor a klórozást úgy folytatjuk le, hogy a 4-metil-acetofenont a 4-metil-acetofenon 1 móljára számítva 2,5 mól alumínium-kloriddal melegítjük 55°C-on, oldószermentes közegben. Az eljárás hozama azonban csak 15%, és a reakcióterméket szilárd formában kapjuk, ami megnehezíti a kívánt termék kinyerését. Acetil-halogenidként például acetil-kloridot vagy acetil-bromidot használhatunk. Az acetil-halogenidet előnyösen a toluol 1 móljára számítva 1 —1,5 mól mennyiségben, míg a vízmentes alumínium-kloridot a toluolra számítva 1,1 —1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót semleges oldószerben játszatjuk le, amely bármely, a reakció szempontjából inert oldószer lehet. Oldószerként megfelelnek a halogénezett szénhidrogének, például etilén-diklorid,tetraklór-etán vagy trikló^-etán. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0— 10°C. A kapott p-metil-acetofenont ezután elválasztás nélkül klórozzuk, előnyösen 20°C alatti hőmérsékleten, még előnyösebben 0— 10°C-on, és a kapott komplexet ezután savas kezeléssel elbontjuk, kívánt (XIV) képletű 3.5- diklór-4-metil-acetofenont kapva. A fenti eljárással a (XIV) képletű vegyület nagyobb hozammal állítható elő, mint az ismert, fentebb leírt eljárással. Ezenkívül, mivel a reakcióelegy cseppfolyós halmazállapotú, könynyebb a kapott komplexet elbontani, és a terméket elválasztani. A fenti eljárás második lépésében a (XIV) képletű vegyületet glioxilsavval kezelve (II) általános képletű kívánt terméket kapunk. A reakciót katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, előnyösen ecetsavban játszatjuk le, a 39020/77. számú japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárás szerint. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk részleteiben ismertetni. 1. példa 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-4-(metil-tio)--4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása a) 3,5-diklór-4-metil-acetofenon előállítása toluolból 18,8 g (0,24 mól) acet i 1 - klór időt adunk cseppenként, jeges hűtés és keverés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
