193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193874 18-difenil-metil-kloridot, 20 mg N,N-dimetil-amino-piridint és 10 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 60 órán át keverjük 50-60°C-on, majd 900 ml jeges vízben kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. A kissé szennyezett terméket tovább tisztítjuk oszlopkromatográfiával szilikagélen, az eluálást metanol és diklórmetán 1:9 arányú elegyével végezzük. Ilyen módon 3,5 g N2-(4-metoxi-fenil-difenil-metil) -9- [ 1 -hidroxi-3- (4-metoxi-fenil-difenil-metoxi) -2-propoximetil] -guanint kapunk metanolból végzett átkristályosítás után, op. 159-161ÖC. Hozam: 55%. B. 9-( l-n-Hexadekanoiloxi-3-hidroxi-2-propoximetil)-guanin 3 g n-hexadekanoil-klorid és 50 ml piridin elegyéhez hozzáadunk 1,5 g N2-(4-metoxi-fen i 1 - d i fen i 1 - met il ) -9- [hidroxi-3- (4-metoxi-fenil-difenil-metoxi)-2-propoximetil] -guanint. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük 50-60°C- on, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot 80%-os vizes ecetsavval kezeljük 80°C-on 1 órán át. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklórmetán 1:9 arányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon 0,45 g 9-( 1-n-hexadekanoiloxi-3-hidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk metanolból végzett átkristá lyosítás után, op. 226-227°C. Hozam: 49%. Hasonló módon eljárva, de az n-hexadekanoil-klorid helyett a megfelelő savkloridot használva állítottuk elő az alábbi vegyüle teket: 9- ( 1 -n-oktanoiloxi) -3-hidroxi-2-propoximetil) - -guanin, op. 215,5—217,5°C, hozam: 50%. 9- [ 1 - (3-karboxi-propanoiloxi) -3-hidroxi-2 - -propoximetil]-guanin, op. 191-192°C. 7. példa 1,0 g 9-(l,3-di-n-oktanoiloxi-2-propoximetil)-guanin 20 ml metanollal készített oldatához 3%-os sósavas metanolt adunk a sztöchiometriás mennyiséghez képest kétszeres feleslegben. A teljes csapadékkiválásig dietil-étert adunk hozzá. A terméket szűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és átkristályosítjuk. Ilyen módon 9- (1,3-di-n-oktanoiloxi-2-propoximetil) -guanin-hidrokloridot kapunk Tsp: mt + 507; hozam: 93%. Valamennyi (I) általános képletű szabad bázist hasonló módon savaddíciós sóvá alakíthatunk a megfelelő savval, például sósavval- hidrogén-bromiddal, kénsavval foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piruvinsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, malonsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval stb. történő kezeléssel. 17 8 példa Az alábbiakban olyan jellemző gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános kép- 5 letű vegyületet, például 9- [l,3-di(2,2-dimetil-propanoiloxi)-2-propoximetil] -guanint tartalmaznak. A. Helyileg alkalmazható gyógyászati készítmény Hatóanyag 0,2-2 g Span 60 2 g Tween 60 2 g Ásványolaj 5 g Petrolatum 10 g 15 metil-parabén 0,15 g propil-parabén 0,05 g BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01 g _ Víz ad 100 ml A felsorolt komponenseket a víz kivételével elegyítjük, és keverés közben 60°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután erőteljes keverés közben annyi vizet öntünk hozzá ezen a hőmérsékleten, hogy 100 g krémet kap- 25 junk, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk. Az alábbi készítmény intraperitoneális és intremuszkuláris befecskendezésre alkalmas. 30 35 40 45 50 55 60 65 B. IP és IM gyógyszerkészítmény Hatóanyag 0,5 g propilén-glikol 20 g polietilén-glikol 20 g Tween 80 1 g 0,9%-os nátrium-klorid-oldat ad 100 ml A hatóanyagot feloldjuk a propilén-glikol, polietilén-glikol 400 és Tween 80 elegyében. Ezután annyi 0,9%-os vizes nátriumklond-oldatot adunk hozzá keverés közben, hogy 100 ml mennyiségű intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan befecskendezhető oldatot kapjunk. Ezt 0,2 mikron pórusméretü men bránszűrőn szűrjük, és steril körülmények között csomagoljuk. Az alábbi készítmény intravénás befecskendezésre alkalmas. C. IV gyógyszerkészítmény Hatóanyag 0,1 g Pol>sorbate 80 0,1 g propilén-glikol vagy polietilén-glikol 400 3,0 g víz ad 100 ml A hatóanyagot hozzáadjuk a Polysorbate 80 és a propilén-glikol vagy a polietilén-glikol 400 20 ml vízzel készített oldatához, és összekeverjük. A kapott oldatot vízzel 100 ml térfogatúra hígítjuk, és a megfelelő 0,2 mikron pórusméretű membránszűrőn szűrjük. D. Tabletta készítmény Hatóanyag 200 sr magnézium-sztearát 3 sr keményítő 30 sr lakt5z 116 sr PVP (polivinil-pirrolidon) 3 sr 10
