193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193874 A felsorolt alkotórészeket összekeverjük és granuláljuk oldószerként metanol alkalmazásával. A granulátumot szárítjuk és tablettává alakítjuk alkalmas tablettázógép segítségével. Egy-egy tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz. 9. példa Az (I) általános képletű vegyületek kivételes vírusellenes aktivitását az alábbi vizsgálattal igazoljuk. A herpesz szimplex 2 vírus G törzséből HEp-2 sejttenyészeteket készítettünk fertőzés céljára. A vírus megkötése 1 órán át tartott, majd friss táptalajt helyeztünk a sejtekre, és az inkubálást addig folytattuk 35°C- on, amíg az összes sejt megfertőzött nem lett. A sejtszuszpenziót megfagyasztottuk —70°C-on, hagytuk, hogy felengedjen, és centrífugálással eltávolítottuk a sejttörmeléket. A felülűszó folyadékot alikvot részekre osztottuk, amelyeket felhasználásig —70°C-on megfagyasztva tartottuk. A felülúszó folyadék 10_6,7-szeres hígítása a sejttenyészet 50%-os fertőző dózisát I. táblázat 19 (CCIDgo) adja HEp-2 sejteken, míg a 10-3'7- szeres hígítás 50%-os halálos fertőzést (LCW) hoz létre egéren. 20-20 svájci Webster nőstény egérből (15- 5 17 g súlyúak) álló csoportokat megfertőztünk egerenként 10 LC50 mennyiségű vírust tartalmazó 0,2 ml EMEM intraperitoneális beadásával. 10~2 LC50 értéknél 10°,5-del több vagy kevesebb vírussal megfertőzött egerek 10 a virulencia ellenőrzésére szolgáltak, hogy meggyőződjünk az alkalmazott modell megfelelő voltáról. A . fertőzés után 6 órával kezdtük meg a kezelést a vizsgált vegyületekkel. Az álla- 15 toknak fiziológiás sóoldatban szubkután adtuk be a vegyületeket 20 mg/kg dózisban. Az egyik, 20 egérből álló csoportot kontrollként használtuk. Az ebbe a csoportba tar- 2o tozó állatokat fiziológiás sóoldattal kezeltük szubkután. A kezeléseket a fertőzés után 24, 48, 72 és 96 órával megismételtük. A vizsgált (I) általános képletű vegyületeknél tapasztalt vírusellenes hatást az I. táblázat tartalmazza. 20 HSV-2-vel szisztémásán fertőzött egéren vizsgált orális aktivitás /XXI/ általános Orális dózis Fertőzés után 21 nappal képletben R' R mg/kgc a közepes túlélési idő , /nap/c ssv Vegyületek diacetiloxi-20 8,6 t 1,0e 11,7 + 2,8 dipropanoliloxi-20 8,6 ± 1,0 12,1 + 1,5 dibutanoiloxi-20 8,6 ± 1,0 13,6 ± 4,3 dihexanoiloxi-20 8,6 ± 1,0 13,4 ± 5,6 di/2,2-dimetil-propanoiloxi/-20 8,3 + 0,9 12,5 ± 4,4 di/1-adamantanil-karboniloxi/-20 8,3 + 0,9 14,7 + 2,1 Sí A kezelési program 4 napig tartott, a fertőzés után 24 órával kezdődően. fertőzéshez intraperitonealisan adtuk be a HSV-2 G törzset. ■ Az SSV kontrolihoz képest a túlélési idó növekedése minden esetben statisztikusan szignifikáns volt. ^SSV jelentése Syntex szuszpendáló közeg. 0 Standard szórás. 11. példa Az akut toxicitás vizsgálata egéren öt-öt svájci Webster hím egérből (Simonsen) álló állatcsoportoknak szubkután adtuk be a II. táblázatban felsorolt vegyületeket. 65 Az egyes állatok súlya közelítőleg 25 g volt. A vizsgált vegyületet csak az első napon adtuk be az állatoknak. Az egerek elpusztulását naponta figyeltük 21 napig. A kapott adatokat a II. táblázat tartalmazza. 11
