193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193874

kalmazásával kevertük. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó barna olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metanol és diklór-metán 1:12 elegyével végezzük. A kapott olajat etilacetát és hexán elegyéből kristályosítva 5,42 g N2-(4- -metoxi-fenil-difenil-metil) -9- ( 1,3-diacetoxi-2- -propoximetil)-guanint kapunk, op. 139-141°C. Hozam: 65%.

A 4-metoxi-fenil-difenil-metil-klorid helyett trifenil-metil-kloridot is használhatunk, ebben az esetben a megfelelő, trifenil-metil-csoporttal védett vegyületet kapjuk.

B. N2-(4-Metoxi-fenil-difenil-metil)-9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin

4,0 g N - (4-metoxi-fenil-difenil-metil)-9- -(l,3-diacetoxi-2-propoximetil)-guanin, 100 ml metanol és 20 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyét 16 órán át keverjük 22°C-on, majd 2,5 órán át 50°C-on, mágneses keverő alkalmazásával végzett keverés közben. További 10 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és az oldatot további 2,5 órán át keverjük 50°C-on. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó szilárd terméket metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,5 g N2-(4-metoxi-fenil-difenil-metil) -9- ( 1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 148- 151°C. Hozam: 98%.

C. N2-(4-Metoxi-fenil-difenil-metil)-9-( 1,3-di-n-oktanoiloxi-2-propoximetil)-guanin

1,05 g N2- (4-metoxi-fenil-difenil-metil) -9- - ( l,3-dihidroxi-2-propoximetil) - guanin és 25 mg 4-(dimetil-amino) -piridin 30 ml vízmentes piridinnel készített oldatát mágneses keverő segítségével keverjük, és hozzáadunk 10 ml diklór-metánban oldott 1,2 g n-oktanoil-kloridot. 15 óra elteltével 1,5 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metanol es diklórmetán 1:9 arányú elegyével végezve. A kapott fehér, szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva N2- (4-metoxifenil-difenil-metil) -9- ( 1,3-di-n-oktanoiloxi-2- -propoximetil)-guanint kapunk, op. 180-181°C. Hozam: 78%.

Hasonló módon állítható elő:

N2- (4-metoxi-fenil-difenil) -9- [1,3-di ( 1 - a da - mantil-karboxi) -2-propoximetil] -guanin, op. 201-203°C, hozam: 73%.

D. 9-( 1,3-Di-n-oktanoiloxi-2*propoximetil)guanin

0,969 g N2-(4-metoxi-fenil-difenil-metil) - -9- ( 1,3-di-n-oktanoiloxi-2-propoximetil) -guanin, 40 ml jégecet és 10 ml víz elegyét 3 órán át keverjük 75°C-on. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metanol és diklórmetán 1:15 arányú elegyével végezve. A kapott fehér, szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,385 g 9-( 1,3-15-di-n-oktanoiloxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 165-166°C. Hozam: 61%.

Hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek (hozam: 60% felett)

9- ( 1,3-dipropanoiloxi-2-propoximet il) -guanin, op. 191-193°C,

9- (1,3-di-n-butanoiloxi-2-propoximetil) - guanin, op. 199-201 °C,

9- [l,3-di(2-metil-propanoi!oxi) -2-propoximetil] -guanin,

9- (l,3-di-n-pentanoilaxi-2-propoximeti!) - guanin, op. 193-198°C,

9- [1,3-di(2,2-dimetil-propanoiloxi) -2-propoximetil]-guanin, op. 230-232°C,

9- (l,3-di-n-hexanoiloxi-2-propoximetil) -guanin, op. 179-181°C,

9- ( 1,3-di-n-heptanoiloxi-2-propoximetiI) -guanin,

9- ( 1,3-di-n-dekanoiloxi-2-propoximetil ) -guanin, op. 158-160°C,

9- ( 1,3-di-n-dodekanoiloxi-2-propoximetil) -gua nin, op. 162-I64°C,

9- (1,3-di-n-tetradekanoiloxi-2-propoximetil) - -guanin, op. 137-140°C,

9- (1,3-di-n-hexadekanoiloxi-2-propoximetil) - -guanin, op. 150-154°C,

9- ( 1,3-di-n-oktadekanoiloxi-2-propoximetil ) - -guanin,

9- [1,3-di( l-adamantil-karboxi)-2-propoximetil]-guanin, op. 283—285°C.

5. példa

Az V. példa B. pontja szerint előállított 0,26 g N2-acetil-9- ( 1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin, 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 7 ml piridin elegyéhez hozzáadjuk 0,764 g adamantán-karbonsav-klorid 3 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük mágneses keverő alkalmazásával 21°C-on, majd 1 ml vizet adunk hozzá. További 1 órán át keverjük, bepároljuk, és a maradékot 16 órán át kezeljük I ml koncentrált ammónium-hidroxidot tartalmazó 10 ml metanollal. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot metanollal trituráljuk. Ilyen módon 0,277 g 9- [1,3-di (1-adamantilkarboxi) -2-propoximetil] -guanint kapunk, op. 283-285°C. Hozam: 65%.

Ha a fenti eljárás során a koncentrált ammónium-hidroxiddal kezelt oldat bepárlásakor kapott maradékot a metanollal való triturálás előtt elkülönítjük és tisztítjuk, akkor N2-acetil- [l,3-(l-adamantil-karboxi)-2- propoximetil] -guanint kapunk; op. 223-224°C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is:

9- ( 1,3-dibenzoiloxi-2-propoximetil ) - guanin, op.: 242-243°C.

16

6. példa

A. N2-(4-Metoxi-fenil-difenil-metil)-9- [ 1 -hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-difenil-metoxi)-2 - -propoximetil] -guanin

2 g 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 6,33 g 4-metoxi-fenil-9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65