193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
13 193865 14 3. Kísérlet 20—24 kg-os (egy-egy csoportban 2 állat) hím kutyákat érzéstelenítettünk (35 mg/kg, intravénás injekció) nátrium-pentabarbital segítségével. A gerinc-artéria véráramát mér- 5 tűk folyamatosan, elektromágneses áramlásmérő segítségével, miközben a lélegzést mesterségesen tartottuk fenn. Valamely vizsgálandó anyag (például (+) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -8- -klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidroklorid) fiziológiás sóoldatban készített oldatát 200 mikrogramm/kg dózisban a combérbe injektáltuk. Az agyértágító hatást a gerincartéria véráramának növekedése (Ami/ 15 perc) értékében adtuk meg, amelyet úgy kaptunk, hogy közvetlenül a vizsgált vegyület beadagolása előtt mért véráramot levontuk az adott időben a beadagolás után mért véráramból. 20 Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze. III. Táblázat A vizsgált vegyület A gerincartéria 25 beadagolása után véráramának növeeltelt idő (perc) kedése (úml/perc) 1 58 3 53 5 52 10 38 20 21 30 14 4. Kísérlet (szívkoszorúér-tágító hatás) Izolált tengerimalacszív (körülbelül 280 g-os) szívkoszorúér véráramára kifejtett .hatást vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében Langendorff módszere szerint. Az izolált szíven 2% fibrinmentesített nyúlvért tartalmazó Locke-Ringer-oldatot vezettünk át (perfúzió segítségével), amelyet 30°C-on 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel telítettünk. A perfúzió nyomását 40 cm/víz értéken tartottuk. A vizsgált vegyület 5%-os, vizes glükóz-oldatban készült oldatát injektáltuk a perfúziós oldatba 0,1 ml/szív térfogat mennyiségben. A perfúziós’kimenő menynyiségét mértük ezután cseppszámláló segítségével. A vizsgált vegyület szívkoszorúér-tágító hatása „ + amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése kisebb, mint 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/szív dózis esetében; „ + amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kevesebb, mint 0,5 ml/perc 100 mikrogramm/szív dózis esetében; „ + + amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kevesebb, mint 0,5 ml/perc, 30 mikrogramm/szív dózis esetében, és „ + + +“. amennyiben a szívkoszorúér-véráram növekedése nem kisebb, mint 0,5 ml/perc 10 mikrogramm/szív dózis esetében. Az eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze. IV, Táblázat Vizsgált vegyület Szívkoszorúér-tágító hatás (A találmány szerinti eljárással előállított vegyület) (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etilj-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)--on-hidroklorid +++ (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etilJ-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid +++ > (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N-metil-N-propil-amino)-etil]]-8~klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát +++ Pozitív kontroll: Papaverin + 8
