193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
193865 Op.: 172—174°C (bomlik). [a] *° = —323,4° (c = 0,93, nNaOH). (2—a) 10 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és 600 ml xilol elegyét 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 6,9 g ( + ) -cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Op.: 236—239°C (bomlik). [a]|? = +92,1° (c=l,02, dimetil-formamid). (2—a) 9 g ( — )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és 500 ml xilol elegyét a (2—a) pontban leírt módon reagáltatjuk, és 6,5 g (—)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont állítunk elő. Op.: 235—237°C (bomlik). [oc]£° = —92,0° (c=l,06, dimetil-formamid). 5. Előállítás (1—a) 19,75 g 2-nitro-5-klór-tiofenolt és 27,6 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot 200 ml toluolban szuszpendálunk, és 500 mg cinkacetát-dihidrátot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz izopropil-étert adunk, és a szilárd anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel, majd izopropil-éterrel mossuk, ezután benzol-izopropil-éter-oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 27,66 g tűs, kristályos metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk. Op.: 141 —143°C. (1—b) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2,38 g metil- (±) -transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát, 17 ml toluol és 0,05 ml ón (II) klorid elegyét az (1—a) pontban leírt eljárás szerint reagáltatjuk. 2,21 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio)-3- (4-metoxi-fenil) - -propionátot kapunk. Op.: 141 —143°C. (1—c) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2,38 g metil - (±) -transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát, 17 ml toluol és 30 mg ón (II)klorid elegyét reagáltatjuk az (1—a) pontban leírt eljárás szerint és 1,933 g metil-(± )-treo-2-hidroxi-3- (2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionátot kapunk. Op.: 141 —143°C. (1—d) 1,7 g 2-nitro-5-klór-tiofenol, 2,38 g metil-(±)-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidát, 20 ml toluol és 0,05 ml ón(II) oktilát elegyét reagáltatjuk az (1—a) pont eljárása szerint, és 2,14 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3- - (2-nitro-5-klór-fenHtio) -3- (4-metoxi-fenil) - -propionátot állítunk elő. Op.: 141 —143°C. (2) 22,0 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nit-ro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionát, 120 ml 10%-os nátrium-hidroxid, és 400 ml metanol elegyét 5 órán át szo23 bahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 17,49 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór- feni! tio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk, lemezes, kristályos anyagként. Op.: 179— 182°C. (3) 350 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5--klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat 5 ml etanol és 5 ml ecetsav elegyében oldunk, majd 40 mg 10% palládium-tartalmú aktív szénre felvitt palládium-katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-atmoszférában rázatjuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dimetil-formamid-etanol-oldószer-elegyből át kristályosítjuk. 269 mg (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk. A termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak a 2-(2) előállításban kapott anyagéval. 6. Előállítás (1) 8,04 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-kló r-fenil tio )-3-(4-metoxi-fenil) -propionsavat oldunk 110 ml metanolban, és 3,85 g L-lizin-hidrokloridot adunk az oldathoz. Az elegyhez jeges hűtés közben 21 ml 1 n metanolos kálium-hidgroxid-oldatot adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kivált kristályos anyagot leszűrjük (a kapott anyalúgot I anyalúgnak nevezzük a továbbiakban). A kristályos anyagot (10,56 g) háromszor átkristályosítjuk dimetil-formamid-víz-oldószer-elegyből (1:1); (az itt kapott anyalúgokat a továbbiakban II anyalúgnak nevezzük). 4,29 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-L-lizinsót kapunk. Op.: 244—246°C (bomlik). A fent kapott terméket (4,29 g) vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót híg sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 3,36 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-nitro-5-klór-- fenil tio) -3- (4-metoxi-fenil ) -propionsavat kapunk. Op.: 93—97°C. [a]|° = +138,7° (c = 0,623, kloroform). Elemanalízis a C16H1406NSC1.C3H70H képlet alapján: számított: C: 51,41, H: 4,99, N: 3,16, S: 7,22, Cl: 7,99; talált: C: 5Í,25, H: 4,81, N: 3,30, S: 7,21, Cl: 7,87%. A kapott I és II anyalúgokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos kiváló csapadékot leszűrjük és etanol-víz (1:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk. 3,61 g (—)-24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
