193865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
193865 Az etanolos anyalúgot vákuumban szárazot pároljuk, és a maradékot etil-acetátban idjuk. Az oldatot 10%-os sósavval, vízzel, .'lített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol.lattal, majd ismét vízzel mossuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk (eluens: kloroform). 0,8 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont (cisz-izpmer) 1,5 g (±)-transz -2-(4-metoxi-fenil )-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont (transz izomer) kapunk. Cisz izomer: Op.: 230—232°C. Transz izomer: Tűs, kristályos anyag, etil-acetát-hexán-oldószer-elegyből átkristályosítva. Op.: 183—185°C. 2. Előállítás (1) 63,1 g 2-amino-5-klór-tiofenol, 90,4 g metil - (±) - transz-3- (4-metoxi-fenil) -glicidát és 600 ml toluol elegyét 40 órán át 65— 70°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük. 71,7 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2- -amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) - -propionátot kapunk. Op.: 131 —132°C. A terméket etil-acetát-hexán-oldószer-elegyből átkristályosítjuk és tűs, kristályos anyagot kapunk; op.: 131 —132°C. (2) 23,5 g metil-(±)-treo-2-hidroxi-3-(2- -amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionát, 150 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat és 150 ml metanol elegyét 2 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután híg sósavval a reakcióelegy pH-értékét 4-re állítjuk be, és a kiváló csapadékot leszűrjük. A kristályos anyagot vízzel mossuk és etanol-dimetil-formamid-oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 17,5 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) - propionsavat kapunk. Tűs, kristályos anyag; op.: 189—191°C (bomlik)/ (3) 2 g (±)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniItio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és 150 ml xilol elegyét 25 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a ke-’ letkező vizet vízelválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A terméket dimetil-formamidból átkristályosítjuk, 1,6 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont kapunk. Op.: 230—232°C. 3. Előállítás 450 mg metil1 (±)-treo-2-hidroxi-3-(2- -amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionátot oldunk 1,5 ml dimetil-szulfoxidban, és az oldatot 15°C alatti hőmérsékleten 3 ml dimetil-szulfoxidból és 103 mg 60%-os, olajos 21 12 szuszpenziójú nátrium-hidridből előállított metil-szulfinil-karbanion-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 mg ecetsav és jég elegyére öntjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 300 mg (±)-cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidró-1,5-benzotiazepin-4 (5H) -ont kapunk. A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 2-(3) előállításban kapott anyagéval. 4. Előállítás (1) 30,5 g L-(p-hidroxi-fenil)-glicin-metilészter-hidrokloridot oldunk 600 ml metanolban, és 7,85 g kálium-hidroxid 150 ml metanolban készült oldatát adjuk ehhez az oldathoz. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrlethez 24,7 g (±)-treo-2-hidroxi-3- -(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) - -propionsav 900 ml, etanolban készült oldatát adjuk, és az elegyet 60°C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk, és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk (az anyalúgot a továbbiakban „I anyalúgnak“ nevezzük). Az így kapott kristályos anyagot etanolból újra átkristályosítjuk. 14,3 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-L- (p-hidroxi-fenil) -glicin-metilészter-sót kapunk. Op.: 169— 172°C (bomlik). [a]® = +316,7° (c= 1,14, dimetil-formamid). Az így kapott (14,3 g) terméket 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a vizes elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 7,8 g ( + )-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-fenil) -propionsavat kapunk. Op.: 173— 175°C (bomlik). [a]i° = +325,0° (c = 0,73, nNaOH). A kapott I anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10%-os sósav segítségével megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük. A kapott kristályos anyag (15,5 g), 4,92 g kálium-hidroxid és 19,1 g D- (p-hidroxi-fenil) -glicin-metilészter-hidroklorid elegyét a fent leírt módon reagáltatjuk, 13,9 g (—)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-5-klór-feni Itio) -3- (4-metoxi-fenil) -p ropionsa v-D- (p-hidroxi-fenil) - glicin-metilészter-sőt kapunk. Op.: 168—171°C (bomlik). [a]-T> = "316,5° (c=l,342, dimetil-formamid). A kapott (13,9 g) terméket 10%-os sósavval a fenti módszer szerint szabad sav formájúvá alakítjuk. 7,3 g (—)-treo-2-hidroxi-3- (2-amino-5-klór-feniltio) -3- (4-metoxi-feni! )-propionsavat kapunk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
