193853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxolobenzizoxazol-származékok előállítására
193853 A találmány tárgya eljárás új dioxolo-benzizoxazol-származékok, nem-toxikus sóik és az ezeket a vegyűleteket tartalmazó uricacidurikus és diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, ebben R, jelentése adott esetben halogénatommal, 1—3 szénatomos alkilcsoporttal vagy rövid szénláncú halogén-alkil-cso porttal helyettesített fenilcsoport vagy Rendcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és X és Y jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom. A vegyületek nem-toxikus sóit azokból a vegyületekből képezhetjük, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom. Az ismert diuretikus hipotenziv szereket elsősorban a magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, de ezek gyakran okoznak mellékhatásként hiperurikémiát. Ezenkívül a magas vérnyomást gyakran kíséri hiperurikémia és sok esetben a hiperurikémiát a húgysav kiválasztásában bekövetkező rendellenességek következményének tekintik. Ezért tehát szükség van olyan új diuretikus készítmények előállítására, amelyek uricacidurikus hatással is rendelkeznek. Az uricacidurikus hatással is rendelkező diuretikus hatású vegyületek a fenoxi-ecetsav-származékok, amelyeknek tipikus képviselője a tienilsav (3 758 506. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), de ezek a vegyületek még nem kerültek kereskedelmi forgalomba, mivel mellékhatásként májpanaszokat okozhatnak. Különböző kísérleteket végeztünk az előzőekben említett hátrányok kiküszöbölésére és így állítottuk elő az új (I) általános képletű dioxolo-benzizoxazol-származékokat, amelyek mind uricacidurikus mind diuretikus hatással rendelkeznek és a májon minimális mellékhatást fejtenek ki. R, jelentésében a halogénatommal helyettesített fenilcsoportban a halogénatom klórbróm- vagy fluoratom. R, jelentésében rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportok olyan csoportok, amelyekben az alkilcsoport 1—3 szénatomos, ilyen csoport előnyösen a tolilcsoport. A halogén-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport például triíluor-metil-fenil-csoport. A halogénatom X és Y jelentésében például klór-, bróm- vagy fluoratom. Ha R2 jelentése hidrogénatom, a találmány szerint előállított vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. Ilyen sók a gyógyászatilag elfogadható sók, amelyeknek speciális példái a nátriumsók, a káliumsók, a kalciumsók, a magnéziumsók, az ammóniumsók, a rövid szénláncú alkil-amin-sók és az etanol-amin-sók. 1 2 A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületnek újak, példaként megemlítünk néhány l,3-dioxolo[4,5-g]-l,2- -benzizoxazol-származékot és 1,3-dioxolo [4,5-f] -1,2-benzizoxazol-származékot. Az (I) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyü letet — a képletben R,, X és Y jelentése a már megadott — egy (A)2CH-COOB általános képletű vegyülettel — a képletben A jelentése halogénatom és B jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport — reagáltatunk. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében, inert oldószerben folytatjuk le. Az inert oldószer lehet például éter, alkohol, szénhidrogén, aromás szénhidrogén, víz, vagy aprotikus poláros oldószer, így például N,N-dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid. A bázis lehet például alkálifém-hidrid, -alkoxid, -hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis. A bázisok példáiként megemlítjük a nátrium-hidr det, a nátrium-metoxidot, a nátrium-etoxidot, a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, a nátrium-karbonátot, a kálium-karbonátot és a trietil-amint. A reakcióhőmérséklet mintegy 0°C és mintegy 150°C közötti. A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyűleteket ismert módon, például extrahálással vagy átkristályosítással izoláljuk. A (II) általános képletű vegyűleteket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő O-alkil-vegyületet dezalkilezzük, például piridinhidrok lórid dal vagy bór-tribromiddal. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal ismert módon orális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. Találmányunkat a következőkben a kísérleti példákkal és a példákkal mutatjuk be. A vegyületek farmakológiai aktivitása. Kísérleti példa A találmányunk szerint előállított vegyületek diuretikus és uricacidurikus hatását a következő kísérletben vizsgáljuk. Az eljárás 7 hetes Wistar-Imamichi patkányokat, amelyeket 24 óráig éheztettünk, 4—5 patkányokból álló csoportokra osztunk úgy, hogy minden csoport körülbelül azonos mennyiségű vizeletet válasszon ki. Kikényszerített vizelés után a patkányoknak orálisan adagoljuk a vizsgálati vegyűleteket 25 ml/kg/testsúly mennyiségben, 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiai sóoldatban szuszpendálva. A szuszpenziókat 100 mg/kg mennyiségben adagoljuk. A kontroll patkányoknak csak 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiai sóoldatot adunk. Az állatokat külön anyagcsere-ketrecekben tartjuk és az állatok által kiválasztott vizelet mennyiségét a vizsgált vegyületeknek, illetve a fiziológiai sóoldatnak a teljes kiéheztetés utáni adagolását követő 6 és 24 óra el-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
