193834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klor-1,5-benzotiazepin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új 9-klór-l,5- -benziotiazepin-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletíí vegyületek — a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkanoilcsoport és R2 és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport —, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás számos különféle benzotiazepin-származékot ismertet, többek között a 7-klór-l,5-benzotiazepin-származékokat, így a 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi (vagy acetoxi) -5- [2- (dimetil-amino)-etil] -7- -klór-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H) -ont is. A fenti szabadalmi leírás szerint ezek a benzotiazepin-származékok antidepresszáns, trankvilláns és/vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vérnyomáscsökkentő és/vagy agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekre különösen jellemző, hogy erős vérnyomáscsökkentő hatásuk van. A ( + ) -cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzodiazepin-4 (5H) -on-hi drogén-klór id például 30 mg/kg orális dózisban közel 74 mmHg, illetve 54 mmHg vérnyomáscsökkenést okoz spontán hipertenzív patkányokban (SHR), egy, illetve négy órával a hatóanyag beadása után. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatással is rendelkeznek. A ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- [2 -- (dimetil-amino) -etil] -9-kIór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4(5H)-on-hidrogén-klorid és a ( + )-cisz-2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- (2 -- (dimetil-amino) -etil] -9-klór-2,3,dihidro-l ,5- -benzotiazepin-perklórsav például altatott kutyának intraarteriálisan alkalmazva jelentősen növeli a gerinc artériás vérátáramlását, és a találmány szerinti .eljárással előállított vegyületek agyér-tágító aktivitása közel 15-22- -szerese a papaverinének, és több, mint 3-szorosa az ismert ( + )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3- -acetoxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil]-7-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-kloridénak. Másrészről, ha a szívkoszorúér-tágító hatást Langendorff módszerével határozzuk meg, izolált tengerimalacszíven, a (+ ) -cisz-2- (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2-- (dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5- -benzotiazepin-4(5H) -on-hidrogén-klorid aktivitása közel 10-szer nagyobb, mint a papaveriné. 1 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre jellemző hosszantartó terápiás hatásuk (azaz hosszantartó vérnyomáscsökkentő és hosszantartó agyér- vagy szívkoszorúér-tágító hatásuk) is, a ( + )-cisz-2- - (4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H) -önhöz képest. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős vérlemezke-aggregációt gátló hatással is rendelkeznek, nincs jelentős mellékhatásuk (például központi idegrendszeri hatás), és ugyanakkor toxic itásuk alacsony. A ( + ) -cisz-2-(4-metoxi-fenil) -3-acetoxi-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -9- -klói -2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H) -on-hidrogén-klorid akut toxicitása (LD50) például orális alkalmazás esetén egérben közel 1000 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben R' jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoport, például acetil-, propionil-, butiril- vagy valerilcsoport; és R2 és R3 jelentése l-4 szénatomos, rövidszénláncú alkilcsoport. például metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoport lehet. A fenti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R' jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R2 és R3 jelentése metilcsoport Az (I) általános képletű vegyületek két sztereoizomer (azaz cisz- és transz-izomer), vagy négy optikailag aktív izomer (azaz ( + )-cisz-, (—)-cisz-, ( + )-transz- és ( — )-transz -izomer) formájában létezhetnek, a bennük lévő két aszimmetriás szénatom miatt, a találmány szerinti eljárás az összes optikai izomerek vagy izomer-elegyek előállítására vonatkozik. A fenti izomerek közül gyógyászati alkalmazás szempontjából előnyösek a cisz-izomerek, különösen a ( + ) -cisz-izomer. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyiiletet — a képletben R1 jelentése a fenti — vagy annak egy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — vagy annak sójával kondenzálunk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, úgy is előállíthatok, hogy egy (I-a) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — vagy annak egy sóját egy (IV) általános képletű rövidszénláncú alkánsavval - a képletben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy annak egy reakcióképes származékával acilezünk. A (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy oldószerben kondenzálhatjuk a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával. A (II) általános kép-2 193834 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
