193817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-tetralin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193817 zióját, mire a reakcióelegy gyengén forrásba jön. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt három óra hosszat keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez adunk egymás után 50 ml etil-acetátot, 100 ml vizet és 150 ml 2 n sósavat. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázist semleges kémhatásúra mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket eló'bb heptánból átkristályosítjuk, majd- gyorskromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá (Si 60; heptán növekvő mennyiségű etil-acetáttal). így 6,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 102-104°C 28. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenilJ -benzii-metil-éter 0,3 g (11 mmól) nátrium-hidridnek 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójába becsepegtetjük a 27. példa cím szerinti vegyüiete 3,8 grammjának (10 mmólnak) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet a hidrogénfejlődés befejeződéséig (kb. egy óra) keverjük, majd a reakcióelegybe jeges hűtés közben becsepegtetünk 1,56 g (11 mmól) metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután 60°C-on öt óra hosszat keverjük. Másnap a reakcióelegyhez vizet csepegtetünk, és a kivált szilárd terméket leszivatjuk. Ezt forró metanolban oldjuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után két fázis képződik. A felső metanolos fázist újból felmelegítjük, majd jégszekrénybe állítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. így 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 66-68°C 29. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l ,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenilJ -benzil-acetát A 27. példa cím szerinti vegyületének 1 grammját (2,7 mmólt) 5 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 1 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet egy éjjen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, és a kivált szilárd terméket leszívatjuk, amit vízzel, 0,5 n sósavval és újból vízzel mossuk. Szárítás után 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 73-74°C 30. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenil] -benzil-amin 3 g (75 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 150 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójába körülbelül 20 perc alatt, szobahőmérsékleten becsepegtetjük az 5. példa cím szerinti vegyüiete 10 grammjának (27 mmólnak) 170 ml éterrel készült oldatát, illetve szuszpen13 zióját. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, és másnap a lehűlt reakcióelegyet vízzel és nátrium-szulfát oldattal hidrolizáljuk, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 9,8 g tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 59-60°C 31. példa N-Acetil-( E)-4 - [2-(5,6,7,8-tetrahidro-l ,3- -dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naítil)-l-etenil] -benzil-amin A 30. példa cím szerinti vegyületének 3 grammját (8 mmólt), 1,6 g (16 mmól) trietil-amint és 50 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatba 20°C-on becsepegtetjük 1 ml acetil-kloridnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Egy óra múlva, 0°C-on a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és diklór-rnetánna! extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajat heptánnal melegítjük, és lehűlés után a felső heptános fázist dekantáljuk. Az eljárást néhányszor megismételve a heptános oldatból végül kikristályosodik 0,8 g cím szerinti vegyület, amit leszivatunk. Olvadáspontja: 126—127°C 32. példa (E,E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l ,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) - 1-etenil] -fahéjsav-etilészter 0. 5 g (16,6 mmól) nátrium-hidridnek 25 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójába becsepegtetjük 3,3 g (14,8 mmól) dietil-foszfono-ecetsav-etilészternek 15 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe becsepegtetjük a 26. példa cím szerinti vegyüiete 2,8 grammjának (7,4 mmól) 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük, vízbe öntjük és megsavanyítjuk. A vizes fázist leválasztjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A 4,8 g súlyú bepárlási maradékot átkristályosítva 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 205-207°C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü 1- -szubsztituált tetralin-származékok — a képletben n értéke 0 vagy 1, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxícsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy metoxicsoport; R4 jelentése cianocsoport vagy -CH2R5 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
