193816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diarilacetilének előállítására
nyösen báziskatalfzis mellett megfelelő karbonsavvá szappanosítható. Bázisként alkálifém-hidroxidok előnyösek, különösen kálium-hidroxid, amelyet feleslegben alkalmazunk. Oldószerként rendszerint vízzel elegyíthető alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt használunk. A reakciót rendszerint a reakcióelegy forráspontján végezzük. Az I általános képletű nitrilekből (R4 = = cianocsoport) valamilyen azid, például valamilyen alkálifém-azid, előnyösen nátrium-azid alumínium-klorid vagy ammónium-klorid jelenlétében végzett addíciójával a megfelelő tetrazolok nyerhetők. Oldószerként előnyösen gyűrűs étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint különösen dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit használjuk. A reakció általában 60—100°C hőmérsékleten megy végbe. A találmány szerinti vegyületek némelyike savas hidrogénatomot tartalmaz, és ezért bázisokkal szokásos módon fiziológiásán elviselhető, vízben jól oldódó sóvá alakítható. Alkalmas sók például ammonium-, alkálifém-, különösen nátrium-, kálium- és lítium-sók, alkáliföldfém-, különösen kalcium- vagy magnézium-sók, valamint alkalmas szerves bázisokkal, így rövidszénláncú alkil-aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy ciklohexil-aminnal vagy szubsztituált rövidszénláncú alkil-aminokkal, különösen hidroxil-szubsztituált alkil-aminokkal, például dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy [írisz (hidroxi-metil)-amino]-metánnal, továbbá piperidinnel vagy morfolinnal képzett sók. Adott esetben az előállított, találmány szerinti 1 általános képletű aminok ismert eljárás szerint valamilyen fiziológiásán elviselhető sav savaddíciós sójává alakíthatók. Szokásos fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakként például oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav jönnek számításba, vagy a Fortschritte der Arzneimittelforschung (Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966) 10. kötet, 224-225. oldalairól választhatók. A találmány szerint előállított vegyületek és -fiziológiásán elviselhető sóik farmakológiái tulajdonságaik alapján a bőr, a nyálkahártyák és belső szervek prekancerozisainak és karcinomáinak helyi és szisztemikus terápiájánál és profilaxisánál is, valamint akne, pszoriázis és más patalogikusan elváltozott elszarusodással együttjáró bőrmegbetegedések helyi és szisztemikus terápiájánál, továbbá különösen az ízületeket, izmokat, ínakat és a mozgatórendszer más részeit sújtó gyulladásos vagy degeneratív reumatikus megbetegedések kezeléséhez használhatók. Előnyös javalIt terület a bőrmegbetegedések gyógyítása mellett prekancerozisok és tumorok megelőző és gyógyító kezelése. A farmakológiai hatások például a következő kísérleti modellekben mutathatók be: 7 A találmány szerinti vegyületek hörcsög-légcsőszöveten in vitro megszüntetik az A-vitamin hiány után fellépő keratinizálódást. A keratinizálódás a karcinogenézis korai fázisához tartozik, amelyet hasonló technikával in vivo kémiai szerekkel, nagyenergiájú sugárzással vagy virális sejttrans'zformációval való iniciálás után a találmány szerinti I általános képletű vegyületek gátolnak. Ez a metodika a Cancer Res. 36, 964 —972 {1976)-ból vagy a Nature 250, 64 —66 ( 1974)-bői és a Nature 253, 47-50 (1975)-bői tanulmányozható. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek gátolják bizonyos rosszindulatúan elváltozott sejtek szaporodási sebességét. Ez a metodika a J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978)-ból, az Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978)-ból és a Proc.Natl. Acad. Sei. USA 77, 2937-2940 (1980)-ból tanulmányozható. A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatása szokásos módon állatkísérletben adjuváns-artritis-modellen határozható meg. A dermatológiás aktivitás, például akne kezelésére való alkalmasság, többek között a komedolitikus hatással és azzal a képességgel bizonyítható, hogy az egér (Rhino-Maus) modellkísérletben a ciszták számát csökkenti. Ezt a módszert L.H.Kügman és munkatársai írták le a „The Journal of Investigative Dermatology“ 73, 354-358 (1978)-ban és J.A.Mezick és munkatársai a „Models of Dermatology“-ban (Maibach, Lowe; Vol.2., 59-63. old., Karger, Basel 1985). A vizsgálati anyagot 100 (il valamilyen alkalmas vivőanyagban helyileg visszük fel az egér (Rhino-Maus) teljes hátrészére naponta egyszer, hetenként öt egymásutáni napon, két hétig. Körülbelül 72 órával az utolsó kezdés után a hát bőrét eltávolítjuk, és 0,5%os ecetsavoldatban 18 óra hosszat hagyjuk 4-6°C-on állni. Utána egy körülbelül 2 x5 cm2 nagyságú felületet kivágunk, az epidermist leválasztjuk, tárgylemezre erősítjük (a dermális oldallal felfelé), és alkohol/xilol elegygyel vízmentesre öblítjük, amíg az epidermis átlátszónak tűnik. A mintát bevonással fixáljuk, és mikroszkópiásan kiértékeljük. Megmérjük 10-10 utriculus átmérőjét 5 véletlenszerűen kiválasztott látómezőben, és ebből 8 átlagolással számítjuk az utriculus-átmérőt. A kapott ei zat mutatja: redményeket a következő táblá-Anyag Dózis Az utriculusátmérő mg/ml csökkenése 6 0,01 81,9 0,001 70,9 0,0001 51,3 14 0,02 66,9 12 2 78,0 0,2 38,2 ! 2 54,7 A találmány tárgyát képezik továbbá olyan helyi és szisztemikus használatra szánt 5 193816 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
