193816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diarilacetilének előállítására
gyógyszerek, amelyek hatóanyagként valamilyen I általános képletű vegyületet tartalmaznak szokásos hordozók és hígítószerek mellett, valamint a találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerek készítésére szolgáló eljárás. A gyógyszerek vagy készítmények előállítása a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókkal vagy hígítószerekkel és a szokásos módon alkalmazott gyógyszerészeti-technikai segédanyagokkal történik a kívánt alkalmazási területnek és az alkalmazáshoz szükséges adagolásnak megfelelően úgy, hogy például a hatóanyagot az ilyen készítményekben szokásosan használt szilárd vagy folyékony hordozókkal vagy segédanyagokkal keverjük össze. A gyógyszerek ennek megfelelően szájon át, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók, Ilyenfajta készítmények például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, valamint paszták, kenőcsök, zselék, krémek, öblítőszerek, púderek, oldatok vagy emulziók és permetek (sprayk). A gyógyszerek a jelen találmány szerint alkalmazandó vegyületeket helyi alkalmazás esetén 0,000001 %-tól 1%-ig terjedő koncentrációban, előnyösen 0,00001 %-tól 0,1%-ig terjedő koncentrációban és szisztemikus alkalmazás esetén előnyösen 0,1 mg-tól 50 mgig terjedő egységdózisban tartalmazzák, és naponta a megbetegedések fajtájától és súlyosságától függően egy vagy több adagban alkalmazhatók. A rendszerint felhasznált gyógyszerészetitechnikai segédanyagok például lokális alkalmazás esetén alkoholok, így izopropanol, oxietilezett ricinusolaj vagy oxietilezett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsír, polietilénglikol 400, polietilénglikol 400- -sztearát, valamint etoxilezett zsíralkohol, szisztemikus alkalmazás esetén tejcukor, propilénglikol és etanol, keményítő, talkum, polivinilpirrolidon. A készítményekhez adott esetben valamilyen antioxidáns, például tokoferol, valamint butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol vagy ízjavitó adalékok, stabilizálószerek, emulgeálószerek, töltőanyagok stb. is adhatók. Előfeltétel az, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál alkalmazott összes anyag toxikológiailag közömbös és az alkalmazott hatóanyagokkal összeférhető legyen. A. Kiindulási anyagok előállítása. Általános eljárás (aril-klór-metil)-foszfonsav-dietil-észter-származékok előállítására. 152 g (1,1 mól) dietil-foszfit és 1 mól megfelelő aromás aldehid elegyéhez egyszerre hozzáadunk 7,5 g (0,067 mól) kálium-terc-butanolátot. Az ezt követő hőmérsékletemel9 kedést a keverési sebesség segítségével úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen a 70->90°C tartomány fölé. Néhány esetben rövid külső hűtésre van szükség. Miután az elegyet lehűttötük, vízzel és etil-acetáttal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Végül a maradékot petroléterből vagy éterből átkristályosítjuk, így a tiszta (aril-hidroxi-metil)-foszfonsav-dietil-észter-származékokat kapjuk. A megfelelő hidroxil-származékot apránként hozzáadjuk a megadott mennyiségű tionil-kloridhoz, mire a hőmérséklet körülbelül 35°C-ra emelkedik. Az elegyet 30 percig keverjük az adagolás befejezése után, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. Toluol hozzáadásával és újbóli bepárlással távolítjuk el a maradék tionil-kloridot. Az így kapott nyers (aril-klór-metil)-foszfonsav-dietil-észter-származékokat a megadottak szerint tisztítjuk. a) (KIór-(4-toliI)-metil]-foszfonsav-dietil-észter. 115,4 g (0,96 mól) 4-metil-benzaldehidből (4-tolil-a!dehid) 177,8 g (72%) hidroxi-(4 -metil-fenil)-foszfonsav- dietil-észtert kapunk [lásd Abramov, Zsurnal Obscsej Khimii 27, 169-172 (1957); C.A. 61, 12878 (1957)], és 98 g (0,38 mól) utóbbi vegyületből és 188 ml tionil-kloridból desztilláció után 73 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 139°C (0,3 mbar = 30 Pa), b) [Klór- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -metilj -foszfonsav-dietil-észter. 216 g (1 mól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalinból 251 g (71%) [hidroxi-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -metil] -foszfonsav-dietil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 93-95°C, és 203 g (0,57 mól) fenti vegyületből és 287 ml tionil-kloridból 188,4 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk. Mivel az anyag desztillációkor bomlik, a feldolgozást a következőképpen változtatjuk meg. A tionil-klorid eltávolítása után kapott nyersterméket toluolban oldjuk, és 5 g Kálium-karbonáttal 20 percig kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, az oldószert eldesztilláljuk, és a megszilárdult masszát dörzsmozsárban felaprítjuk. Az így kapott anyag protonmágneses rezonanciaspektrum szerint körülbelül 85%-os, olvadáspontja 65-66°C. Általános eljárás monoaril-acetilén-származékok előállítására. 260 g foszfor-pentaklorid, 350 ml piridin és 2,6 liter toluol 40°C-ra melegített elegyéhez hozzácsepegtetjük 0,38 mól megfelelő acetofenon-származék 260 ml piridinnel készült oldatát. Az elegyet utána 3 óra hosszat keverjük visszafolyó hűtő alatt forralva és 16 óra hosszát szobahőmérsékleten. Utána a toluolos fázist dekantáljuk, vízzel mossuk (exoterm 1), nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 51 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. Az oldathoz 20-35°C-on hoz10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
