193799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-amino-metil-imidazo/1,2-a/piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 3-aci]-amino-metil-imidazo[1,2-a] piridin-származékok, ezek sói és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületekben X jelentése hidrogén-, halogénatom vagy C,-C4-alkilcsoport, metoxi-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfonil-, nitro-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, acetil-amino- vagy diacetil-amino-csoport, Y jelentése hidrogén-, klóratom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú C,-C4-alkilcsoport, vagy benzilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó C,-C6- -álkilcsoport, vagy ciklohexil-, triklór-metil-, 1-propenil-, allil-, fenil-, 4-klór-fenil- vagy benzilcsoport, vagy pedig R, és R2 a köztük levő nitrogénatommal együtt, pirrolidin-, piperidin- vagy azepingyűrűt képeznek. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisok, vagy savakkal képezett íarmakológiailag elfogadható savakkal addfciós sók alakjában állíthatók elő. Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése klóratom vagy metilcsoport, Y jelentése klóratom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése propil- vagy izobutilcsoport. A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Kiindulási vegyületként (II) általános képletű 2-fenil-irpidazo [ 1,2-a] piridin-származékot használunk, ahol X és Y jelentése a fenti. Először a (II) általános képletű vegyületet formilezzük, például oxalil-klorid és dimetil-formamid reagáltatása utján nyert reagens segítségével. Hidrolízis után (III) általános képletű aldehidet kapunk, melyet önmagában ismert módon a megfelelő, (IV) általános képletű alkohollá redukálunk, például atkáiifém-bór-hidrid segítségével. A (IV) általános képletű alkoholt ezután R2-CN általános képletű nitrillel reagáltatjuk kénsavas közegben. Hidrolízis után így olyan (la) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, szükségszerűen hidrogénatomot jelent. Kívánt esetben e vegyületet ismert eljárással alkilezhetjük vagy benzilezhetjük, például R,-J általános képletű jodid segítségével nátrium-hidrid jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R, jelentése alkil- vagy benzilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy műveletben is előállíthatok, a kiindulási (II) általános képletű vegyületet (V) általános képletű amiddal — ahol R, és R2 jelentése megadott — reagáltatva. A reakciót szobahőmérsékleten, tömény kénsav jelenlétében, eset- 2 2 leg társoldószerrel, mint jégecettel hajtjuk végre. Végül az (la) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a kiindulási (II) általános képletű vegyületet R2-CN általános képletű nitrillel és paraformaldehiddel reagáltatjuk melegítés közben, ecetsavas közegben és kénsav jelenlétében. A hidrolízis után kapott (I) általános képletű vegyület kívánt esetben alkilezhető vagy benzilezhető, a fentiek szerint. A következő példák néhány találmány szerinti vegyület előállítását ismertetik. A mikroanalízis és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrum alátámasztja a kapott vegyületek szerkezetét. 1. példa 2-(4-Klór-fenil)-3-pentanoil-amino-metil-6-metil-imidazo [ 1,2-aj piridin a) 150 ml dimetil-formamidot tartalmazó, -30 és -40°C között tartott lombikhoz cseppenként, keverés közben 63 g (43 ml, 0,5 mól) oxalil-kloridot adunk. Környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 150 ml dimetil-formámidban szuszpendált 40 g (0,165mól) 2- (4-kIór-feni!) -6-metil-imidazó [ 1,2-a] piridint adunk hozzá, és a keverést 24 órán át folytatjuk. A csapadékot leszűrjük, 1 liter vízben szuszpendáljuk,és a szuszpenzióhoz keverés közben 350 ml ammónium-hidroxidot adunk. A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 40 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: =175-176°C. b) 40 g (0,148 mól) fentebb kapott aldehidet 500 ml metanolban szuszpendálunk és gyorsan 15 ml vízben oldott 3,5 g nátrium-bor-hidridet adunk hozzá. Az elegy felmelegszik, és erős gázképződés észlelhető. A keveréket 24 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, pH-ját híg sósavoldatta! 8-ra állítjuk be, a csapadékot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 35 g terméket kapunk. Op.: 214-215°C. c) Lombikba 6,12 ml (58,8 millimól) valeronitrilt és 32 ml kénsavat mérünk be. Az elegyet keverjük, és kis részletekben 8 g (29,3 millimól) fentebb előállított alkoholt adunk hozzá, és a keverést teljes oldódásig folytatjuk. Ekkor jeges vizet, majd pH>7-ig szalmiákszeszt adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, majd szilikagélkromatográfiával tisztítjuk, metilén-klorid/metanol 96:4 eluenst használva. 8,7 g végterméket kapunk, amely 172-173°C-on olvad meg. 2. példa 2-(4-KIór-feniI)-N-metil-3-pentanoil-amino-metil-6-metil-imidazo ( 1,2-a] piridin 150 ml-es lombikba bemérünk 1,27 g (26,4 millimól) nátrium-hidridet (50%-os ola-193799 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
