193793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-pirimidineket és o-acetil-szalicilsavat,ill. ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193793 a gyomorsavnak ellenálló tablettákból a bélben történő felszívódása azonban az egyes kezelt személyeknél időben igen nagy egyéni szóródásokkal történik. Egyes esetekben a felszívódás csak 12 óra mulva következik be [vö.: Current Therapeutic Research 36, 811- -818 (1984); JAMA 193, 93-98 (1965); Pharmacology 30, 40-44 (1985)] . Emellett az ilyenfajta tabletták a gyomor-béltraktusban felhalmozódhatnak és ezáltal komoly gasztro-intesztinális mellékhatásokat válthatnak ki [J. of Rheum. 11, 250-251 (1984)]. Ezzel szemben a kisszemcséjű, gyomorsavban nem oldódó granulátumok ismeretes módon különféle előnyöket mutatnak [vö. pl.: Current Therapeutic Research 36, 811-818 (1984); European J. Clin. Pharmacol 14, 351- -355 (1978); Eur. J. Clin. Pharmacol. 27, 74 (1984)]. Granulátumok esetében az abszorpcióelhúzódása 0,5-1 órai időtartamú, lényegesen kisebb egyéni ingadozásokkal a különböző kezelt személyeknél. A 0,5-1 órai késleltetési időköz kiválóan alkalmas a találmány szerinti terápiás hatások elérése szempontjából. A gyomorsavnak ellenálló granulátumok további előnye, hogy ezekkel igen megbízható mód.on állítható be a kétféle hatóanyagnak a találmány által megkívánt időközzel történő felszabadítása. Minthogy éppen az additiv hatást meghaladó antitrombotikus hatás függ elsősorban a kétféle hatóanyag felszabadulása közötti időköztől, így a gyomorsavnak ellenálló granulátumok különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti kombinált készítmények előállítására. Az ilyenfajta acetil-szalicilsav-granulátumok akár a pirimido-pirimidin-komponenssel összekevertem inert gyógyszerészeti hordozó kíséretében vagy kapszulába zárva, akár az adagolási egység két egymástól elkülönített részében lehetnek. Alkalmazhatók azonban olyan készítmények is, amelyek az acetil-szalicilsavat a gyomorsavban időben elnyújtottan felszabadító alakban tartalmazzák. így lehet az acetil-szalicilsav például ioncserélőhöz vagy alkalmas fémionokhoz, például alumíniumhoz kötve vagy valamely retardáló anyagon adszorbeálva vagy valamely retardáló anyagba (például cellulóz- vagy polisztirolgyanta-alapú anyagba) zárva és az ilyen retardált acetil-szalicilsav elhelyezhető például egy olyan köpenyes tabletta belsejében, amely a pirimido-pirimidin-származékot a köpenyben tartalmazza. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos eljárásokkal, például préseléssel, mártó- vagy örvényréteges bevonó-eljárással vagy üstben történő drazsírozással állíthatók elő, a szokásos vivőanyagok és egyéb segédanyagok, mint keményítő, például burgonya-, kukorica- vagy búzakeményítő, cellulóz és származékai, különösen mikrokristályos cellulóz, szilicium-dioxid, különféle cukrok, mint tejcukor, továbbá magnézium-karbonát és/vagy kalcium-foszfátok alkalma7 zásával. Drazsírózó oldatként rendszerint cukor és/vagy keményítőszirupot alkalmazunk, amely zselatint, arabmézgát, polivinil-pirrolidont, szintetikus cellulóz-észtereket, felületaktív anyagokat, lágyítókat és/vagy pigmenteket és más, a szakmában szokásos adalékokat is tartalmazhat. A különböző gyógyszer-alakok elkészítése során a szokásos kenő-, simító-, illetőleg folyásszabályozó adalékok, mint magnézium-sztearát és elválasztószerek is alkalmazhatók. A pirimido-pirimidin-komponensnek az acetil-szalicilsavhoz viszonyított súlyaránya bizonyos határok között ingadozhat, amint azt az alábbiakban ismertetjük. Az adott esetben optimális arány például az alábbiakban leírt kísérleti módszerrel állapítható meg. A találmány szerinti kombinált készítmények alkalmazása esetén — a kombinációnak a komponensnek additiv hatását felülmúló hatása folytán — az egyes komponensek adagolási mennyiségei megfelelően csökkenthetők, így az egyes komponensekből sokkal kisebb adagok alkalmazhatók, mint amilyenek ugyanilyen hatás elérésére az acetil-szalicilsav vagy a pirimido-pirimidin-származék egymagában történő alkalmazása vagy pedig a kétféle hatóanyag kombináltan, de egyidejűleg történő beadása esetén szükséges lenne. Az adagolásnak a találmány által tehetővé tett ilyen csökkentése folytán az acetil-szalicilsav és a pirimido-pirimidin-származékok ismert elviselhetetlenségi reakciói elkerülhetők vagy legalábbis számottevően csökkenthetők, így a találmány lehetővé teszi, hogy a dipiridamolnak az acetil-szalicilsavhoz viszonyított súlyarányát 0,5-nél nagyobbra szabjuk meg. Amint ugyanis az alábbiakban kimutatjuk, az acetil-szalicilsav súlyarányának a találmány szerinti kombinációban 2 fölé való emelése útján (ami a találmány szerinti A és B komponensek közötti 0,5-nél kisebb súlyaránynak felel meg) a készítmény terápiás hatása már nem növelhető. A találmány szerinti készítményekkel elérhető, az additív hatást meghaladó hatás eléréséhez tehát teljesen felesleges (sőt az acetil-szalicilsav mellékhatásaira való tekintettel inkább káros) az aeetil-szalicilsav viszonylagos mennyiségi arányának 2-3 vagy ennél is nagyobb értékre történő növelése, amint ezt a 2 390 959. sz. francia szabadalmi leírásban javasolják. Ezzel szemben a találmány szerint a pirimido-pirimidin-származéknak az acetil-szalicilsavhoz viszonyított arányát választjuk 0,5-nél nagyobb és egészen 30-ig terjedő értékre; ez az arány előnyösen 3,6 és 10 között, különösen 0,6 és 3 között lehet. A p'rimido-pirimidin-komponens és az acetil-szalicilsav-komponens időbeli alkalmazása, illetőleg felszabadítása közötti optimális időköz, illetőleg a galenikus készítményekből való optimális felszabadítási sebesség is az alábbiakban leírt kísérleti eljárással állapítható meg. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
