193793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-pirimidineket és o-acetil-szalicilsavat,ill. ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193793 A hatóanyagok alkalmazandó adagolása természetesen különböző tényezőktől, például a kezelendő élőlény (ember vagy állat) korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától; a tünetek súlyosságától, a kezelendő megbetegedés fajtájától, adott esetben a más gyógyszerekkel történő párhuzamos kezeléstől, a kezelés gyakoriságától stb. is függ. A készítmény beadása általában naponta legfeljebb ötször, előnyösen 1-3-szor történhet; a beadandó hatóanyag-mennyiségeket a kezelendő ember vagy állat általi elviselhetőség határain belül, a kívánt hatás kifejtésére elegendően kell megszabni. így például az acetil-szalicilsav egyedüli beadás esetén embernél napi kétszeri vagy háromszori 500-2000 mg-os, különösen 1000 mgos adagban kerülhet beadásra; a dipiridamol esetében embernél az előnyös adag (ennek a szernek az önmagában való alkalmazása esetén) napi kétszeri vagy háromszori 10-150 mg, különösen 25-80 mg. Ennek megfelelően a találmány szerinti kombinációs készítmény alkalmazása esetén például egy, két vagy több, előnyösen 3-8 olyan adagot alkalmazhatunk, amely adagonként 10-150 mg, előnyösen legalább 25 és legfeljebb 75 mg dipiridamolt és 10 mg-tól legfeljebb 300 mg-ig, például 280 m^-ig, előnyösen 80 mg-ig terjedő menynyiségu acetil-szalicilsavat tartalmaz, mimellett a beadandó adagok mennyisége természetesen függ a naponta beadott adagok számától,valamint a kezelendő betegség jellegétől is. Az így beadásra kerülő egyes adagok természetesen több, egyidejűleg beadásra kerülő tablettából is állhatnak. Az adagolásra vonatkozóan fentebb mondottak ugyanígy vonatkoznak a mopidamolt tartalmazó kombinációs készítményekre is; a mopidamolból általában 100-600 mg, előnyösen 200-250 mg adható be 10 mg-tól 1200 mg-ig, előnyösen 100 mg-tól 300 vagy 500 mg-ig terjedő menynyiségű acetil-szalicilsavval. Ezekből az adagolási irányelvekből könnyen kiszámíthatók az alkalmazandó adagolási mennyiségek az olyan 3 komponenst! készítményekre vonatkozóan is, amelyek az acetil-szalicilsav mellett kétféle pirimido-pirimidin-származékot tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket a gyógyászatban ugyanolyan módon alkalmazhatjuk, mint az ismert antitrombotikus vagy vérlemezke-aggregációt gátló vagy a metasztazisok gátlására alkalmazott készítményeket. A készítmények in vivo alkalmazása embereken és állatokon a vénás és artériás véralvadékok képződésének gátlására, az átmeneti iszkémiás rohamok megelőzésére, a szívinfarktusok és szélhűdések utáni huzamos idejű profilaxisra, valamint az arterioszklerózis gyógykezelésére, műtétek után a posztoperatív trombózisok gátlására, továbbá rákos megbetegedések utókezelésénél az áttételek gátlására vagy csökkentésére is kiterjed. Alkalmazhatók a találmány szerinti készítmények a 9 6 szív-tüdő-műkődést szabályozó gépekhez vagy vese-dializátorokhoz kapcsolt betegeknél, valamint a mesterséges szívbillentyűkkel, ér -protézisekkel és hasonlókkal ellátott betegeknél is. Lehetséges továbbá a találmány szerinti kombinált készítményeknek az egyes komponensek tulajdonképpeni indikációs területein, így például angina pectoris esetén a szívizom oxigénellátásának javítására, valamint fájdalomcsillapításra és gyulladásgátlásra történő alkalmazásra is In vivo kísérletek A dipiridamol vagy mopidamol és acetil-szalicilsav kombinációját in vívó olyan kísérleti berendezéssel értékeltük, amellyel lézer segítségével hoztunk létre intravaszkuláris trombózist patkányok bélfodrainak arterioláiban vagy venoláiban. Az értékelés vitál-mikroszkópos analízissel — vö.: Nature, 218, 887 (1968); Haemostasis 13, 61 (1983); IRCS Med. Sei. 12, 91 (1984)- történt. A vizsgálandó anyagokat 1% karboxi-metil-cellulózt (a Serva cég, Heidelberg készítménye) tartalmazó 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban alkalmaztuk, mégpedig vagy orális, vagy intraperitoneális, vagy pedig intravénás beadással. A kontroli-állatokat ugyanilyen módon, de a vizsgálandó anyagokat nem tartalmazó oldattal kezeltük. Kísérleti állatként kb. 230 g testsúlyú hím vagy nőstény, Sprague Dawley vagy Wistar fajtájú patkányokat alkalmaztunk. A vizsgálandó állatokat előzetesen 0,1 mg atropin-szulfát oldatával kezeltük, majd 100 mg ketamin-hidrokloriddal és 4 mg xilazinnal (1 kg testtömegre számítva) anes/.tetizáltuk őket intraperitoneális úton. A vizsgálatot a gáztalanított paraffinolajjal borított, kb. 13 pm átmérőjű bélfodor (mezenterium) arterioláin végeztük. A 4 W argon-lézer (a Spectra Physics cég, Darmstadt gyártmánya) sugarát egy sugár-adaptáló és juszt'rozó berendezés (a BTG müncheni cég gyártmánya) segítségével koaxiálisán vezettük be a mikroszkóp (ICM 405, LD-Epipland 40(0,60; a Zeiss cég, Oberkochen, NSzK gyártmánya) invertált sugárútjába. Az alkalmazott hullámhossz 514,5 nm volt, az objektív felett 30,5 nW energiával. Az expozíció-idő lövetenként 1/15 mp volt. Valamennyi mérési folyamatot videó-kamera (Trinicon-csövekkel, Sony, Köln) segítségével rögzítettünk és Sony „U-matic 3/4” rekorderen tároltuk. A vizsgálandó vegyületeket orális úton, különböző adagolásban i.v. adtuk be a kísérleti állatoknak, 10 perccel a kísérlet megkezdése előtt. A kontroli-állatok ugyanilyen menynyiségű placebot kaptak. A vizsgálandó anyagokat 1) önmagukban, 2) együtt, kombinációként, vagy 3) előbb az acetil-szalicilsavat, majd 1 óra múlva a dipiridamolt vagy mopidamolt. 4) először a dipiridamolt vagy mopidamolt és 1 óra múlva az acetil-szalicilsavat adtuk be (vö.: I táblázat). A kísérlet során alkalmazott különböző időközök befolyását a 2. táblázat szemlélteti. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
