193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
193791 7. példa 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilén-difoszfonsav előállítása [(h) képletű vegyület] 3,40 g, (7,8 mmól tetraetil-2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propilén-difoszfonátot — amelyet az 1. példa szerint állítunk elő — 5 ml kloroformban oldunk és 5,9 g, 38,5 mmól trimetil-bróm-szilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kalcium-kloridos csővel védve szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 20 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A vizes fázist bepároljuk. Ily módon 100%-os hozammal 2,5 g 2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilidén-difoszfonsavat nyerünk fehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 149-153°C. ÍR (KBr) : 2900+2350 cm-1 (széles) : P-O-H 1600+1500 ; aromás C-C 1250+1130 :P=0 1000+950 :P-OH 8. példa Tetrabutil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(i) képletű vegyület] 30,3 g, 1,32 mól nátrium 1500 ml vízmentes etanolban készült oldatához 211 g, 1,32 mól dietil-malonátot adunk. Ezután az oldathoz 249 g, 1,25 mól 3-fenil-propil-bromidot adunk, és a kapott elegyet 60°C-on 15 órán át keverjük. Az etanolt vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 282 g dietil-3-fenil-propil-malonátot nyerünk. A hozam 80%. A kapott termék forráspontja 110-115°C/ 6,4 Pa. » ÍR (film) = 1750 és 1730 cm'1 (C=0), 1300- -1150 (C-O) 170 g, 0,61 mól fenti vegyületet hozzácsepegtetünk 25,8 g, 0,68 mól lítium-alumínium-hidrid 650 ml éterben készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet visszafolyás mellett 15 órán át forraljuk. Ezután a lítiurh-alumínium-hidrid felesleget 50 ml etil-acetát, majd 40 ml víz, végül 850 ml 15%-os kénsav hozzáadásával elbontjuk. Az éteres fázist szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot éter — petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 49%-os hozammal 58 g 2-(3-fenil-propil)-1,3- -propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 35-37°C. IR (KBr) = 3300 cm"1 (OH), 1030 (C-O) 57,5 g, 0,296 mól fenti diói 50 ml száraz piridinben készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 135 g, 0,71 mól tozi 1-klorid 250 ml száraz piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Az elkülönülő viszkózus anyagot aceton — petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 65%-os hozammal 96 g 2- (3-fenil-propil)-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 54-56°C. 13 8 IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1 (S02) Nátrium-dibutil-foszfit oldatot készítünk oly módon, hogy 60 g, 0,31 mól dibutil-foszfitot hozzáadunk 9,0 g 0,30 mól 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Ehhez a reagenshez hozzáadjuk 51 g, 0,10 mól 2- (3-fenil-propil) -1,3-propándioUditozilát 100 ml dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 15 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és a visszamarad dó anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot gömbös-csöves berendezésben desztillálva tisztítjuk. Ily módon 70%-os hozammal 39 g tetrabu til-2- (3-fenil-propil) -1,3-propilén-difoszfátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 185-190°C/6,4 Pa. Elemanalízis a C2gH5206P2 képlet alapján: Számított: C%=61.54, H%=9,52, P% = 11.36; Talált: C%=61,26, H%=9,72, P% = 11,54. IR (folyadékfilm) 3040 cm"’: .aromás C-H 2970 : a 1 if ás C-H 1600+1500:aromás C-C 1240 :P=0 1070+1040 :P-0-C NMR (CDCI3) : 6 = 7,3—7,15 (multiplett, 5H): aromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,60 (triplett, J=7 Hz, 2H) : Ph-CI+-CH2-CH2-= 2,34—2,17 (multiplett, 1H): Ph-(CH2)3-CH-= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H) : diasztereotop Ha: C(H°) (H6)-P03Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop Hft: C(H°) (Hé)-P03Bu2 = 1,70—1,58 (multiplett, 12H): Ph-CH2- (CH2) 2+P-0-CH2-CH2- -CH2CH3~ = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 9. példa Tetrabutil-2-(3-dklohexiI-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(j) képletű vegyület] 70 g, 0,44 mól 3-ciklohexil-propil-kloridot 0,64 mól náirium-dietil-malonát 270 ml etanolos oldatával reagáltatunk 60°C hőmérsékleten 15 órán át. Ily módon 50%-os hozammal 62 g dietil-3-ciklohexil-propil-malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 117- 125°C/6,4 Pa. IR (film) = 1730 cm-1 (C=0), 1300-1100 (C-O) 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
