193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
193791 20 g, 70 mmól fenti vegyületet 3,5 g, 92 mmól lítium-alumfnium-hidrid 80 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójával reagáltatunk, a reakcióelegyet 4 órán át viszsza-folyás mellett forralva. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 150 ml éterrel hígítjuk. A lítium-alumínium-hidrid felesleget 6 ml víz és 100 ml 15%-os kénsav hozzáadásával bontjuk meg. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 49%-os hozammal 9 g 2-(3-ciklohexil-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 47-48°C. IR (KBr) = 3250 cm“1 (OH), 1030 (C-O) 8 g, 40 mmól fenti dióit 19,1 g, 100 mmól tozil-klorid 40 ml piridinben készült oldatával szokásos módon reagáltatjuk. Ily módon 92%-os hozammal 18,8 g 2-(3-ciklohexil-propil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 68-70°C. IR (KBr) = 1350 és 1170 cm-' (-S02-) 8 g, 15, 7 mmól ditozilát 20 ml tetrahidrofurán és 80 ml dioxán elegyében készült oldatát 75°C hőmérsékleten 63 mmól nátrium-dibutil-foszfit 60 ml tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk. Feldolgozás után vákuum-desztillálást végzünk. Ily módon 69%os hozammal 6,0 g tetrabutil-2-(3-ciklohexil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 190-195°C/6,4 Pa. IR (KBr) =2960 cm-1: alifás C-H 1240 : P=0 1040-980 +-0-C NMR (CDCI3) : 6 = 4,1 — 3,96 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 2,33—2,14 (multiplett, 1H): C6Hn-(CH2)3-CH-= 2,03 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H) : diasztereotop H“: C(Ha) (H‘)-P03Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H); diasztereotop H6: C(HŰ) (H‘)-P03Bu2 = 1,74-1,60 (multiplett, 12H): C6H„-ch2- (ch2) 2+p-o-ch2-ch2--CH2CH3 = 1,6—1,52 (quartett, 2H): C6HU-CH2 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,35—1,10 (nagy multiplett, 11H) : C H = 0,92* (triplett, J=7 Hz, 12H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 10. példa TetrabutiI-2-(2-fenoxi-etil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(k) képletű vegyület] 84 g, 0,42 mól (2-fenoxi-etil)-bromidot 0,42 mól nátrium-dietil-malonát 400 ml etanolban készült oldatával reagáltatunk. Ily módon 72%-os hozammal 85 g dietil-(2-fenoxi-etil) - -malonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 130-140°C/6,4 Pa. 15 IR (film): 1730cm"1: (C=0), 1300-1150 (C-O) 70 g, 0,25 mól fenti vegyületet 420 ml száraz éterben szuszpendált lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. 62%-os hozammal 44 g 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 71-72°C. IR (KBr): 3300 cm-1 (OH), 1030 (C-O) 30 g, 0,15 mól fenti dióit 180 ml száraz piridinben oldott 80 g, 0,46 mól tozil-kloriddal reagáltatunk. Ily módon 82%-os hozammal 62 g 2-(2-fenoxi-etil)-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 69-70°C. IR (KBr): 1370 és 1170 cm'1 (S02). 190 mmól nátrium-dibutil-foszfit 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 20 .g, 40 mmól fenti ditozilát 50 ml tetrahidrofurán és 150 ml dioxán elegyében készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet éjszakán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet feldolgozzuk, gömbös-csöves desztilláló berendezésből desztilláljuk, fly módon 55%-os hozammal 12 g tetrabutil-2-(2-fenoxi-etil) -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. Azonos hozammal végezhetjük el a foszfonálási reakciót dimetoxi-etánban. 160 mmól nátrium-dibutil-foszfit 80 ml dimetoxi-etános oldatát állítjuk elő oly módon, hogy 35,2 g, 180 mmól dibutil-foszfitot 4,8 g, 160 mmól 80%-os nátrium-hidriddel reagáltatunk. A kapott oldathoz 20 g, 39,6 mmól 2- (2-fenoxi-etil) - -1,3-propándiol-ditozilát 70 ml dimetoxi- etános oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. Az elegyet feldolgozva 60%-os hozammal 17,4 g tetrabutil-2-(fenoxi-etil)-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 205-210°C/6,4 Pa. IR (folyadékfilm): 2970 crrr1 :alifás C-H 1600 .-aromás C-H 1240 :P=0 1070+980 -P-O-C NMR (CDC13): Ô = 7,3—7,24 és 6,95—6,85 (multiplett, 5H); a romás H = 4,09—3,95 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2 CH2CH3+PhO-CH2 = 2,®—2,44 (multiplett, 1H) : PhO-(CH2)2-CH= 2,20—2,06 (multiplett, 4H) : diasztereotop Ha: C (H°) (H6)-P03Bu2 + +PhO-CH2-CH2 = 2,0 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(Ha) (H6)-P03Bu2 = 1,63 (qüintett, 8H) : P-0-CH2-CH2- -CH2CH3 = 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplett, J=7 Hz, 12H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
