193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
21 193791 22 14. példa Tetrahexil-2-(3-fenil-propil)-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(o) képletű vegyület] 20 g, 0,04 mól 2-(3-fenil-propil)-l,3-pro- 5 pándiol-ditozilát 80 ml dioxános oldatát reagáltatjuk 4,2 g, 0,14 mól 80%-os nátrium-hidrid és 40 g, 0,16 mól dihexil-foszfit 80 ml tetrahidrofurános oldatának reakciójából kapott nátrium-dihexil-foszfit-oldattal. Gömbös- 10 -csöves desztillálló berendezésből desztillálva 42%-os hozammal 11 g tetrahexil-2-(3-fenil-p.ropil)-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 225-230°C/ 6,4 Pa. 15 20 g, 34 mmól fenti vegyület 50 ml szén-tetrakloridban készült oldatát vízmentes körülmények között hozzáadjuk 28,7 g, 137 mmól foszfor-pentaklorid 150 ml szén-tetrakloridban készült oldatához. A zavaros reakcióelegyet 15 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk, ez idő alatt a reakcióelegy tisztává válik. Ezután az illékony anyagokat (a trimetil-klór-szilánt és a foszfor-oxi-kloridot) kidesztilláljuk a reakcióelegyből, majd a visszamaradó anyagot gömbös-csöves desztillállóberendezésből desztillálva tisztítjuk. Ily módon 85%os hozammal 10,8 g 2-benzil-l,3-propilén-difoszfonil-tetrakloridot nyerünk. A kapott termék forráspontja 175°C/6,4 Pa. IR (folyadékfilm) : 3040 cm 1 : aromás C-H 2960 : alifás C-H 1240 : P=0 1050-990 :P O-C IR (folyadékfilm) = 3040 cm-1: aromás C-H 2960 -.alifás C-H 1270 •- P=0 560 +-C1 NMR (CDClg) : Ô = 7,3—7,15 (multiplett) : aromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H): P-O-CH -C -H 25 = 2,632(tr1plett, J=7 Hz, 2H) : Ph-CH2 -(CH2)2 = 2,35 — 2,20 (multiplett, 1H): Ph-(CH2)3-CH = 2,04 (dublett dublettjének dublett- 30 je, J=7, 16 és 19 Hz, 2H) : diasztereotop H“: C(U°) (Hé)-P03(C6H13)2 = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: C(Ha) (H6)-P03(C6H13)2 35 = 1,65 (multiplett, 12H) Ph-CH2-- (ch2) 2+p-o-ch2-ch2-c4h9 = 1,42—1,26 (nagy multiplett, 24H) : P-O- (CH2) 2- (CH2) 3-CH3 = 0,90 (torzult triplett, J=7 Hz, 12H) : 40 P-0-(CH2)5-CH3 15. példa Tetrakisz [2-(N,N-dimetil-amino)-etil] -2- -benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása 45 [(p) képletű vegyület] 58 g, 379 mmól trimetil-bróm-szilánt hozzácsepegtetünk 25,7 g, 63 mmól tetraetil-2- -benzil-1,3-propilén-difoszfonáthoz. Az ada- „ golást vízmentes körülmények között végezzük, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reagensfelesleget eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot desztilláljuk. Ily módon 63%-os hozammal 23,3 g tetrakisz (trimetil-szilil) -2- 55 -benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 168-175°C/6,4 Pa. IR (folyadékfilm) = 3080+3040 cm"' 2970 1260 1260 1040 850+740 aromás C-H .-alifás C-H :P=0+CH3 :P=0+CH3-Si-P-O-Si •CH3-Si 60 65 20,8 g, 234 mmól 2-(N,N-dimetil-amino)-etanol 40 ml kloroformban készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 10,7 g, 25 mmól fenti vegyület 70 ml kloroformban készült oldatához. Azonnal fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az elegyet ezután 40 ml kloroformmal meghígítjuk, majd 60 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 6,4 Pa nyomáson 70°C-ra melegítjük a dimetil-amino-etanol felesleg eltávolítására. A nyersterméket 250 ml diklór-metánban oldjuk, majd hideg, 15%-os hidrogén-klorid oldattal két részletben extraháljuk. A savas vizes fázist pH=10 értékre semlegesítjük 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 40 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 30%-os hozammal 5,0 g tisztított tetrakisz [2- (N,N-dimetil-amino) - -etil] -2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk viszkózus olaj formájában. IR (folyadékfilm) : 2970 cm-1 ■ -.alifás C-H 2820+2770: N-metil-csoport 1460 : CH2-1240 : P=0 1030+950 : P-O-C 790 : aromás C-H NMR (CDC13) : Ô = 7,34 — 7,20 (multiplett, 5H): aromás H = 4,20-4,04 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-NMe2 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H): Ph-cü2-ch = 2,56 (triplett, J=7 Hz, 8H): P-O-CH2-CH2-NMe2 = 2,50 (részben átlapolt multiplett, 1H): Ph-CH2-CH = 2,25 (szinglett, 24H): -NMe2 = 2,10 (dublett dublettjének dublettje. 12
