193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására

193791-3-(3-piridil)-propil-malonátot nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott termék forráspontja 135—140°C/6,4 Pa.

ÍR (film): 1720 cm“' (C = 0), 1300 — 1150 (C-O).

20 g, 72 mmól fenti malonátot hozzácsepegtettünk 3,9 g, 103 mmól lítium-alumínium-hidrid 70 m) száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A lftium-alumínium-hidrid felesleget 8 ml víz hozzáadásával megbontjuk, és a kicsapódott hidroxidokat kiszűrjük. A tetrahidrofurán lepárlása után 11,5 g narancssárga olajat nyerünk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagélen, 8:2 kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 55%-os hozammal 7,7 g 2-[3-(3- -piridil)-propil] - 1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 45-48°C.

ÍR (KBr): 3300 cm^ (OH), 1020 (C-O)

18.4 g, 96,6 mmól tozil-kloridot 30 ml száraz piridinben oldunk, és az oldatot 6,3 g,

32,3 mmól fenti diói 20 ml piridinben készült oldatához adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután éjszakán át 0°C hőmérsékleten keverjük. A kiváló piridinium-hidrogén-klorid kristályokat kiszűrjük, majd a piridines oldatot keverés közben 500 ml jeges vízre öntjük. Az elkülönülő szilárd anyagot aceton — éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 9,8 g 2-[3-(3-piridil)-propil]-propán-1,3-diol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86°C.

IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1 (-S02-)

3.4 g, 6,8 mmól fenti ditozilát, 10 ml tetrahidrofurán és 30 ml dioxán elegyében készült oldatát hozzáadjuk 28,8 mmól nátrium-dibutil-foszfit 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. A reakcióelegyet 90°C-ra melegítjük, amikor a nátrium-tozilát kiválik. Az etegyet 15 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk, majd víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat 6,4 Pa nyomáson 1K)°C hőmérsékletre melegítjük, hogy az illő anyagok eltávozzanak. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással, 9:1 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítj-uk. Ily módon 75%-os hozammal 2,8 g tetrabutil-2- [3-(3-piridil)-propil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk halványsárga olaj formájában.

IR (folyadékfilm) = 2970 cm'1: alifás C-H 1240 ■ P=0

1020+980: P-O-C

NMR (CDCI3) :

6 = 8,46, 7,6 és 7,3 (multiplettek, 4H) : heteroaromás H

= 4,05—3,95 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3

= 2,65 (triplett, J=7 Hz, 2H) : C5H4N-CH2-CH2-CH2

= 2,35—2,0 (multiplett, 1H): C5H4N(CH2)3-CH= 2,03 (dublett dublettjének dublettje,

19

J=7, 16 és 19 Hz, 2H) : diasztereotop H“: C(H')(Hj)-P03Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H6: C(H°)(Hfc)-P03Bu2 = 1,72—ljBO (multiplett, 12H): C5H4N -CH2-(CH2)2 + P-0-CH2-CH2--ch2ch3

== 1,40 (szextett, J=7 Hz, 8H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3

= 0,95 (triplett, J=7 Hz, 12H) : P-O-CH2-CH2-CH2-CH3

A fenti vegyület száraz dietil-éterben készült oldatába hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ezután az oldószert lepároljuk. Ily módon a tetrabutil-2- [3- (3-piridil) -propil] -1,3-propilén-difoszfonát-hidrogén-klorid sót nyerjük. IR = 2970 cm-1: alifás C-H

2500-2200: N-H ammóniumsó 1240 •' P=0

1020 +980: P-O-C

13. példa

Tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-lt3-propilén-difoszfonát előállítása ](n) képletű vegyületl

Nátrium-dipentil-foszfit oldatot készítünk oly módon, hogy 80 g, 0,36 mól di(n-pentil)-fo'szfitot hozzáadunk 8,6 g, 0,29 mól 80%-os nátrium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet ezután 60°C hőmérsékleten melegítjük a nátrium-hidrid teljes felhasználásáig. Ezután az oldathoz 40 g, 0,08 mól 2-(3-fenil-propil)-1,3- propándiol-ditozilát 150 ml dioxános oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Feldolgozás után a reakcióelegyet gömbös-csöves desztilláló-berendezésből desztilláljuk. Ily módon 79%os hozammal 38 g tetrapentil-2-(3-fenil-propil)-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék forráspontja 210-215°C/6,4 Pa. IR (folyadékfilm) : 3050 cm"1 :aromás C-H

2960 : alifás C-H

1240 :P=0

1050+1000 +-0-C

NMR (CDC1S) :

Ô = 7,3—7,15 (multiplett): aromás H = 4,05—3,95 (multiplett, 8H) : P-O-CH2-C4H9

= 2,60 (triplett, J=7 Hz, 2H) : Ph-CH2~ (CH2)2

= 2,35—2,18 (multiplett, 1H): Ph(CH2)3-CH

= 2,05 (dublett dublettjének dublettje, J=7, 16 és 19 Hz, 2H) : diasztereotop Hű: (C(Ha) (H6)-P03 (C5H,,) 2 = 1,85 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H) : diasztereotop H*: C(Ha) (H*)-P03(C5Hn)2 = 1,65 (multiplett, 12H): Ph--CH2(CH2)2 + P-0-CH2-CE2-C3H7 = 1,35 (multiplett, 16H): P-0-(CH2)2- -(CH2)2-CH3

= 0,92 (torzult triplett, J=7 Hz, 12H) : P-0-(CH2)4-CH3

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11