193784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok előállítására

193784

10

9

I. Táblázat

Teazt-vegyü'

let

IC50 *

[KJ

% DSX.

gátlás

B

“5Ç

[KJ

CB?

ml/min.t i

HR

szívverés □in. t

C

BP

Hgmm t

dp/dt

Hgmm/seo.t

Dózis mg/kg p.o.

A

3,0-kT8

100

6,8’10“9

98(90’)-3.1(60’ )-13( >60’)

.

37( 90 )

0,03

B

e,4-io"8

94

1,6-10“8

120(>90’)

0-8( >90’)

10(>90’)

0,03

C

4,2*IC-8

100

9.5*10“'

88(180’)

12(120’)-16(>180’)

33( 180’)

0,1

D

10C

S,2‘10-1C

68(>120’-5( 60’)-9(760’)

75( 90’)

0,03

E

2,9'10"8

100

6,6'IC-'

L04( 70’)-14(120’)-16(>120’)

65 ( 90’)

0,03

F

2,7‘10"9

99

6,0-10-TD

56( 120’;-5( 16’)-11(>60’)

34( 60’)

0,03

G

4*10-9

100

7,4*10“'

57(>120’-13(>120’)-36 (>120’)

290120’)

0,03

Az alábbi^ teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = 5- [ (etil-szulfamoil)-acetil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil ) -nikotinsav-izopropil-észter;

B = 1,4-dihidro-2,6-dimetiI-5- [ (metil-szulfamoil ) - acetil I -4- (3-nitro-fenil ) -nikotinsav-izopropil-észter;

C = 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5- [ (metil-szulíamoil) -acetil] -4-(3-nitro-fenil)-nikotinsav-2,2,2-tri fluor-etil-észter;

D = 4-(2-klór-5-nit ro-fenil ) -1,4-dihidro-5- I (izopropil-szulfamoil ) - acetil ] -2,6-dimet il-nikotinsav-izopropil-észter;

E = 4-(2,5-diklór-fenil )-1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-nikotinsav-izopropil-észter;

F = 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil > - -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észter;

G = (S) -1,4-dihidro-5- [ (izoprbpil-szulíamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - -nikotinsav- (S)-l - fenil-etil-észter.

Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta drazsé, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolására alkalmas formában állíthatjuk elő.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítése során az (I) általános képletü vegyületet inert, szervetlen vagy szerves excipiensekkel keverjük össze. Excipiensként pl. a tabletták, drazsék és kemény zselatinkap^-zulák készítésénél laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk.

A lágy zselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.

Az oldatok és szirupok készítésénél exci- 25 piensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.

Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi 30 olajokat stb. tartalmazhatnak.

A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy kéményített olajokat, viaszokat. zsírokat féligfolyékony vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk.

35

A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózis- 40 nyomás változását előidéző sókat, puffereket, bavonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá adott esetben gyógyászati értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket Angina pectoris, iskémia- magasvérnyomás és migrén kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat 50 és természetesen az adott eset egyedi körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10-100 mg (I) általános képletü hatóanyag, azonban a fenti tartománytól adott esetben mindkét irányban el is térhetünk. 5g Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1.példa

gQ 4,88 g (0,02 mól) 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észternek 20 ml izopropanol és 10 ml dimetil-formamid elegyével képezett oldatát argon-atmoszférában 3,84 g (0,02 mól) 4-amino-N-metil-2-oxo-3-pentén szül fonóddal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 8 órán át ” visszafolyható hűtő alkalmazása mellett for-7