193784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok előállítására
193784 -fenil)-nikotinsav-2-klór-etil-észter es 18 ml dimetil-formamid oldatához 0,75 g (9 millimól) vízmentes nátrium-acetátot adunk majd, az elegyet 1 órán át visszafolyató h Itő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A visszamaradó olajat 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,85 g l,4-dihidro-5- [ ( izoprcjpil- szül f amoil)-acetil] -2,6-dimetil-4-(3-nitrol-feni 1 ) -nikotinsav-2-acetoxi-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 59%. A világossárga kristályok 133- -136 C°-on olvadnak. A termék izopropanoios átkristályosítás után 134-137 C°-on olvad. 27. példa 2,09 g (4 millimól) l ,4-dihidro-5-[(izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-di met il-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-acetoxi-etil-észer 20 ml etanollal képezett oldatához szobahőmérsékleten 0,36 g (9 millimól) nátriiim-hidroxid és 24 ml etanol oldatát csepegtetjük. A kapott sötétnaracs-színű oldatot további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt vákuumban 25-30 C°-on eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk az oldatot 2 n sósavval óvatosan megsavanyítjuk, 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetáj eleggyel 23 többször extraháljuk, az extraktu -szulfát felett szárítjuk és bepáro lárd maradékot etanolból átkri 1,55 g 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil ] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil ) - nikotin sav-2-hidroxi-etil-észtert kapunk. 80%. A világossárga kristályok 18 olvadnak ot nátriumjuk. A szitályosítjuk. Kitermelés: 5-188 C°-on 28. példa A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-nitro-benzilidén-acetecetsav ciklopentil-észter és N-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1 4-dihidro-5- - [ (izopropil-szül fa moil) -acetil] -2,6-dimetil -4- (3-nitro-fenil ) -nikotinsav-cikljopentil-észtert (op.: 112-115 C°) ; 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-metil-észter és N-amino-N-izop ciklopropilropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával 1,4-di hidro-5- [ (izopropil-szulfamoil ; -dimetil-4- (3-nitro-fenil ) -nikotinsav-ciklopro pil-metil-észtert (op.: 152-154 C°) és 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-2-metil-tio-etil-észter és N-amino-N-izopropil-2-oxo-3 -pentén-szulfonamid reakciójává -5- [(izopropil-szulfamoil)-acetil] aceti I ] -2,6--4 - (3-nitro-fenil) - nikotinsav-2-metil-tio-eti észter (op.: 14 121 —I24°C) állítun k elő. 1,4-dihidro- 2,6-dimetil-24 29. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens 5 I. 1,4-Dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav-2-propoxi-etil-észter 10 (mikronizált) Tejcukor pulv. Fehér kukoricakeményítő Mennyiség 20.0 mg 40.0 mg 24,9 mg II. Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,1 mg 15 Fehér kukoricakeményítő 5,0 mg Víz q.s. III. Fehér kukoricakeményítő 6,0 mg 20 IV. Talkum 3,0 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg 100,0 mg Az 1. sz. fázis komponenseit szitáljuk és 25 összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukorica keményítő-csirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra hozzuk. A III. sz. fázist bekeverjük. A 30 keveréket rövid idő alatt a IV. sz. fázissal összekeverjük. A kapott keverékből törőszegélyes, 100 mg súlyú tablettákat préselünk. 35 30. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség 40 l. 4- (2-Klór-5-nitro-fenil) -1,4- -dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-níkotinsav-izopropil-észter Tejcukor pulvis 45 Fehér kukoricakeményítő 200,0 mg 42,9 mg 50,0 mg 50 II. Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát Fehér kukoricakeményítő Víz 0,1 mg 20,0 mg q.s. III. Fehér kukoricakeményítő 30,0 mg IV. Talkum Magnézium-sztearát 55 3.5 mg 3.5 mg 350,0 mg Az I. sz. fázis komponenseit szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukoricakemény ítő-csir ízzel megnedvesít- 6Q jük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra hozzuk. A III. sz. fázist hozzákeverjük, majd rövid idő alatt a IV.sz. fázist is bekeverjük. A kapott keverékből 350 mg súlyú, törő- 65 szegélyes tablettákat préselünk.
