193784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok előállítására
193784 no-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk, vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 300 g kovasavgélen kromatograíáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókból nyert olaj (3,1 g) NMR-adatok alapján az 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulíamoil ) - acetil] - - 2,6-di met il-4- (3-nit ro-feni I ) - nikotinsav -1 - -fenil-etil-észter két lehetséges racemátjának keverékéből áll. A két racemát szétválasztása céljából az olajos nyersterméket (3,1 g) 100 ml éterben felvesszük, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A kikristályosodó terméket szűrjük, kevés éterrel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 0,70 g tiszta A-racemátot kapunk, kitermelés: 13%. Op.: 164-166 C°. Az éteres anyalúgot kb. 70 ml-re bepároljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és kiváló, kevés racemátkeveréket (kb. 0,2 g) leszűrjük. A szürletet kb. 50 ml-re bepároljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot izopropanolból átkristályosítva sárga kristályok alakjában 0,50 g tiszta B-racemátot kapunk, kitermelés: 9%. Op.: 155- -157 C°. 15. példa 3,75 g (0,01 mól) (±)-3-nitro-benzilidénacetecetsav-I-(p-klór-fenil)-etil-észter, 2,20 g (0,01 mól) 4-amino-N-izopropil-2-oxo-3-pentén-szulíonamid, 10 ml izopropanol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az 1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulíamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-feniI ) - nikotinsav-1 - (p-klór-fenil )-etil-észter két racemátját a keverékből ily módon szétválasztjuk. Az első eluált homogén frakciók bepárlása és a maradék etanollal történő eldörzsölése után sárga kristályok alakjában 0,70 g tiszta racemátot kapunk. Kitermelés 12%. Op.: 155-158 C°. A következő eluált homogén frakciókból a fenti kezeléssel 0,85 g tiszta másik racemátot kapunk, 148-151 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában. Kitermelés: 15%. 16. példa 6,8 g (0,02 mól) (S)-3-nitro-benzilidén-acetecetsav-1-fenil-etil-észter, 20 ml izopropanol és 10 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 4,40 g (0,02 móJ) 4-amino-N-izopropil - 2 - oxo-3 - pentén-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 800 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegygyel eluáljuk. A két várt epimer keverékét nyerjük. A homogén frakciókból nyert olajat 12 19 300 ml éterben felvesszük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodó terméket szűrjük, kevés éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 2,3 g (R)-1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szül fa moil) -acetil] - -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-nikotinsav- (S)-1-fenil-etil-észtert kapunk, 151-153 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában, kitermelés: 21%, fajlagos forgatóképesség [a]£6= = -4-518° (c=l,0 súly)tf %, etanol). A kapott termék NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt A-racemát (4-)-enantiomerje. A kapott éteres anyalúgot 200 ml-re bepároljuk és szobahőmérsékleten 2-3 napon át állni hagyjuk. A második epimer lassan kristályosodik. Etanolos átkristályosítás után 1,75 g (S) -1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimeti 1 -4- (3-nitro-feni 1 ) - -nikotinsav-(S) -1 - fen i I-éti 1-észter t kapunk, 128-131 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában; kitermelés: 16%, fajlagos forgatókéoesség [oc]“6 = —163 (c=l,0 súly)tf %, etanol). A termék az NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt B-racemát (-)-enantiomerje. A 4-helyzetű szénatom kiralitására megadott (S)-konfigurációt röntgenszerkejéti analízissel határozzuk meg. 17. példa A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-3-nitro-benzi!idén-acetecetsav-1 - feni t-etil-észter és 4-amino-N-izopropil-2- -oxo-3-pentén-szulfonamid reakciójával az alábbi két epimert állítjuk elő. (S)-l,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil)-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-feniI ) - nikotinsav-(R)-l-fenil-etil-észter, 151-153 C°-on olvadó sárga kristályok (etanolból), fajlagos írrgatóképesség: [a]5°46 = —512 (c = 1,0 súly/tf%, etanol). A termék NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt A-racemát (—)-enetiomerje. (R) -1,4-dihidro-5- [ (izopropil-szulfamoil )-acetil] -2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -nikotinsav- (R) -1 -fenil-etil-észter, 128-131 C°-on olvadó sárga kristályok (etanolból), fajlagos fo'gatóképesség: (a]s?6 = 4-165 (c = 1,0 súly/tf %. etanol). A termék NMR-spektrum alapján a 14. példában leírt B-racemát (-f)-enantiomerje. 18, példa 2,35 g (5 millimól) 1,4-dihídro-5-[ (izopropil-szulfamoil) -acetil] -2,6-dimetil-4- (3- -nkro-feniO-nikotinsav-etil-észter, 25 ml etanol és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez argon-atmoszférában 15-20 C°-on 0,20 g nátriu n-bór-hidridet adunk részletekben, majd a reakcióelegyet további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő szuszpenziót óvatosan 1 n sósavval pH=4-6 értékre savanyítjuk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó oldathoz kb. kétszeres térfogatú jeget adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mos-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
