193772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitro-bisz-indol származékok előállítására
5 193772 'H-NMR (CDCI3): ő = 8,02 (indol NH), 7,52-7,10 (4H, m, 9'-, 10'-, 11'-, 12'-H), 6,82 (1H, s, 9-H), 5,87 (1H, dd, 14-H), 5,45 (1H, s, 17-H), 5,35 (1H, d, 15-H), 3,87 (1H, s, 2-H), 3,77, 3,72, 3,66 (9H, s, C02CH3, OCH3), 2,82 (2H, 21'-H), 2,63 (3H, s, NCH3), 2,16 (3H, s, OCOCH3), 0,88 (3H, t, I8-CH0CH.+ 0,76 ppm (3H, t, 18'-CH2CH3). 2. példa Vinkrisztin (a továbbiakban: VCR) nitrál ásá ll'-Nitro-VCR, 9'-nitro-VCR, 7 -nitro-VCR előállítása VCR-bázist (0,85 g, 1,03 mmól) oldunk 2,65 ml abszolút kloroform és 2,10 ml jégecet elegyében. Ehhez —20°C-on keverés közben füstölgő salétromsavat (0,15 ml, 0,228 g, 3,6 mmól, 3,5 ekvivalens), 0,65 ml jégecetben levő oldatát csepegtetjük, majd a keverést a fenti hőfokon további 3 órán át folytatjuk. Ezután jeges vízre (60 ml) öntjük, tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk (pH = 9) és diklór-metánnal extraháljuk (3x20 ml). Szárítás (MgS04), szűrés és bepárlás után 0,89 g keveréket kapunk, melyből a 11'-, 9'- és 7'-nitro-származékok szétválaszthatok. a. ) A preparatív VRK-t KG-PF254+366, CH2Cl2-metanol 20:2-rendszerben végezzük, eluálás CH2Cl2-metanol 20:4-arányú elegyével Az alsó Rf-zónábó! kitermelés: 0,54 g (60%) 1 l'-nitro-VCR Op.: 225°C (bomlik). IR(KBr): 3360 (NH, OH), 1725 (észter CO), 1660 cm"' (NCHO). MS m/z (%): 883 (M+14, 0,4), 869 (M\ 1,0, C46H55N5Ol2), 852 (0,6), 838 (2,1), 393 (1,3), 355 (1,0), 302 ( 5,5), 205 ( 3,8), 154 (40), 141 (20), 136 (12), 122 (16), 120 (6,9), 106 (14), 74 (79), 72 (92). [a]’1 = +92°; [a]£e = +112° (c 1,00, CHCI3). 'H-NMR (CDC13): Ô =8,7, 8,56 (1H, NCHO), 8,60 (1H, s, indol NH), 8,13 (1H, Jm = 2Hz, 12'-H), 7,97 (1H, J0 = 9 Hz, Jm = 2 Hz, ÍO'-H), 7,54 (1H, J0 = 9 Hz, 9'-H), 6,76 (1H, s, 9-H), 5,92 (1H, dd, 14-H), 5,42 (1H, d, 15-H), 5,22 (1H, s, 17-H), 4,62 (1H, s, 2-H), 3,86, 3,72, 3,68 (9H, s, C02CH3, OCH3), 2,04 (3H, s, OCOCH3), 0,88 (3H, t, 18-CH2CH3), 0,76 (3H, t, 18'-CH2CH3). b. ) A középső zónából a fenti módszerrel 50 mg (5%), 9'-nitro-VCR-t izoláltunk. Op.: 220°C (bomlik). IR(KBr) : 3480. (NH, OH), 1730 (észter CO), 1680 cm’1 (NCHO). MS m/z (%): 883 (M+14, 0,05), 869 (M+, 1,0, C46H55N5012). [«]&= +109,5° (c 1,00, CHC13). 'H-NMR (CDCI3): ő = 8,62 (1H, s, indol NH), 8,52 (1H, széles, NHCO), 7,45 (1H, J0 = 8 Hz, J„ = 1,5 Hz, 10'-H), 7,35 (1H, J„ = 8,5 Hz, Jm = 1,5 Hz, 12'-H), 7.13 ( 1 H, dd, Jo = 8, 8,5 Hz, J,„ = 1,5 Hz, 1 l’-H), 5,90 (1H, dd, 14-H), 5,42 (1H, d, 15-H), 5,22 (1H, s, 17-H), 4,63 (1H, s, 2-H), 3.85 3.73, 3,67 (9H, s, C02CH3, OCH3), 2,02 (3H, s, OCOCH3), 0,84 (3H, t, 18-CH2-CH3), 0,65 ppm (3H, t, 18'-CH2CH3). c.) A legnagyobb Rf-értékű zónából 0,28 g (31%) 7'-nitro-VCR-t nyertünk. Op.: 212°C (bomlik, metanolból). IR(KBr): 3420 (OH), 1735 (észter CO) 1678 (NCHO), 1552 cm-1 (C=N). Ms m/z (%): 869 (M+, 1,0, C46H55N6Ol2), 838 (6,4), 393 (8,4), 391 (3,7), 355 (12), 205 (17), 182 (21), 154 (87), 141 (37), 136 (36), 122 (51), 121 (88), 120 (28). [a]p° = -95°; [<*]£= -112° (c 1,00, CHCI3). 'H-NMR (CDCI3) : Ô = 8,46 (1H, NCHO), 7,70 (1H, s, 12-H), 7,46-6,90 (5H, m, aromás protonok), 5,92 (1H, dd, 14-H), 5,42 (1H, d, 15-H), 5,22 (1H, s, 17-H), 4,70 (1H, s, 2-H), 3,75, 3,42 (9H, s, C02CH3, OCH3), 2,00 (3H, s, OCOCH3), 0,88 (3H, t, 18-CH2CH3), 0,79 (3H, t, 18'-CH2CH3). 3. példa N-formil-Ieurozin nitrálása. U'-Nitro-N-formilleurozin és 7'-riitro-N-formil-leurozin előállítása N - formil - leurozin bázis (0,89 g, 1,08 mmól/2,19 ml jégecet és 14 ml abszolút kloroform elegyében levő oldatához keverés közben füstölgő salétromsav (0,16 ml, 0,24 g, 3,85 mmól) 0,68 ml jégecetben levő oldatát csepegtetjük —20°C-on. A keverést folytatjuk 3 órán át a fenti hőfokon. Ezután jeges vízre öntjük (10 ml),’ tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk (pH = 9) és diklór-metánnal extraháljuk (3x30 ml). Szárítás (MgS04), szűrés, bepárlás után nyert olajat (0,68 g) preparatív VRK segítségével elválasztjuk (KG-PF264+366, CH2C12/CH30H 20:2 Rf: nitroszármazék>N- formil-ieurozin eluálás CH2CI2/CH3OH 20:4). Kitermelés: 0,23 g (24,5%) ll'-nitro-N- formil-leurozin. Op.: 215°C (bomlik, éterrel eldörzsölve) IR(KBr): 3400 (OH), 1730 (észter CO), 1660 (NCHO). (a]*1 = +105°; [a]^= +136° (c 1,00, CHCI3). 'H-NMR (CDCI3) : 6 = 8,72 (1H, s, indol- NH), 8,13 (1H, Jm = 2 Hz, 12'-H), 7,96 (1H, J0 = 9 Hz, Jm = 2 Hz, ÍO'-H), 7,54 (1H, J0 = 9 Hz, 9'-H), 7,2-6,9 ( 1H, 12-H), 6,79 (1H, s, 9-H), 5,96 (1H, dd, 14-H), 5,46 Í1H, d, 15-H), 5,22 (1H, s, 17-h), 4,65 (1H, s, 2-H), 3,88, 3,73, 3,68 (9H, s, C02CH30CH3), 2,06 (3H, s, OCOCH3), 0,95 (3H, t, 18- CH2CH3), 0,74 ppm (3H, t, 18'-CHXH + A nagyobb Rf-értékű zónából 70 mg (7%) 7'-nitro-N-for mii -leurozin izolálható. Op.: 219°C (bomlik, éterrel eldörzsölve). IR(KBr): 3450 (OH), 1735 (észter CO), 1670 (NCHO), 1540 cm’1 (C=N). [a]S‘ = —77°; [cx]|4 = —83° (c 1,00, CHC1,). F 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
