193769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nátriumion kicserélésén alapuló egyéb, gyógyászatilag elviselhető, az injekciós célokat is kielégítő heparinátok előállítására
193769 gólunk hozzá. 5 perc intenzív kevertetés után az elegyet állni hagyjuk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist membrán szűrőn szűrjük és az oldatban lévő kálcium-heparinátot 100 v/v% etanollal kicsapjuk. A levált kálcium-heparinát csapadékot centrifugáljük, etanollal, majd acetonnal mossuk, végül megszárítjuk. A kapott kálcium-heparinát az USP XXI követelményeit kielégíti, specifikus aktivitása 163,6 I.U./mg, nátrium tartalma < 0,1 t%. 2. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a heparin-kvaterner-amin komplexet i-propanol helyett n-butanolban oldjuk fel és a keletkezett kálcium-heparinátot 150 v/v% metanollal csapjuk ki. A kapott termék az USP XXI követelményeit kielégíti, specifikus aktivitása 167,5 I.U./mg, nátrium tartalma < 0,1 t%. 3. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a heparin-kvaterner-amin komplexet i-propanol helyett kloroformban oldjuk fel és a keletkezett kálcium-heparinátot 100 v/v% acetonnal csapjuk ki. A kapott termék az USP XXI előírásait kielégíti, specifikus aktivitása 165,6 I.U./mg, nátrium tartalma < 0,1 t%. 4. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy csapadék képzéshez HyamineR 1622 helyett karbotetradecil-oximetil-trimetil-ammónium-kloridot és az oldáshoz i-propanol helyett n-butanolt alkalmazunk. A kapott termék USP XXI minőségű, specifikus aktivitása 169,3 I.U./mg, nátrium tartalma < 0,1 t%. 5. példa Gyógyszerkönyvi minőségű nátrium-heparinátból, melynek specifikus aktivitása 158 I.U./mg pirogénmentes desztillált vízzel 1 m/ /v%-os oldatot készítünk. Az oldat 50 ml-ét Radiométer titrátor (Tip TTT 2) segítségével kombinált üvegelektród alkalmazásával 10 m/v% benzil-dimetil-2- (2- -p-l,l,3,3-tetrametil-butil - fenoxi(etoxi)etil-ammónium-klorid (HyamineR 1622) vizes oldatával titráljuk. A műszer az adagolt reagens mennyiségének függvényében a mV-ban kifejezett elektródpotenciált regisztrálja (1. ábra). A felvett görbe alapján az első titrálási lépcső inflexiós pontjához tartozó érték 11,45 ml 10 m/%-os vizes Hyamin* 1622 oldatnak felel meg. A titrálás alapján 1000 ml nátrium-heparinát oldathoz 229 ml 10 m/v%-os vizes HyamineR 1622 oldatot adagolunk kevertetés közben. A levált csapadékot centrifugáljuk, majd 100 ml pirogénmentes desztillált vízben szuszpendáljuk és újra centrifugáljuk. 7 A centrifuga nedves csapadékot 250 ml n-butanolban feloldjuk, majd az oldathoz 95 ml 0. 3 M os vizes kálcium-klorid oldatot adagolunk. 5 perc intenzív kevertetés után az elegyet állni hagyjuk. A fázisok szétválását követően a vizes fázisból a kálcium-heparinátot 100 v/v% etanollal kicsapjuk. A csapadékot centrifugáljuk, etanollal, majd acetonnal mossuk, szárítjuk. A kapott termék specifikus aktivitása 177 1. U./mg, minősége az USP XXI előírásainak mindenben megfelel, a kitermelés 98,9%, nátrium tartalma < 0,1 t%. 6. példa Az 5. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kálcium-klorid oldat helyett ekvivalens mennyiségű lítium-klorid oldatot alkalmazunk. A kapott termék specifikus aktivitása 181 I.U./mg, a kitermelés 97,8%, nátrium tartalma < 0,1 t%. 7. példa Mindenben az 5. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kálcium-klorid helyett kálium-kloridot alkalmazunk. A kapott termék specifikus aktivitása 174 I.U./mg, a kitermelés 96,8%, nátrium tartalom < 0,1 t%. 8. példa Mindenben az 5. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kálcium-klorid helyett ammónium-kloridot alkalmazunk. A kapott termék specifikus aktivitása 183 I U./mg, a kitermelés 97,0%, nátrium tartalma < 0,1 t%. 9. példa ^ Az 5. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kálcium-klorid oldat helyett ekvivalens mennyiségű magnézium-klorid oldatot alkalmazunk. A kapott termék specifikus aktivitása 173 I.U./mg, a kitermelés 99,2%, nátrium tartalma < 0,1 t%. 10. példa Mindenben az 5. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kálcium-klorid helyett ekvivalens mennyiségű cink-kloridot alkalmazunk. A kapott termék specifikus aktivitása 183 I.U./mg, a kitermelés 97,5%, nátrium tartalom < 0,1 t%. 11. példa 150 y/g nehézfémiont tartalmazó nyers nátrium-heparinátból a pirogénmentesítési lépést követően 200 1 3250 I.U. heparin/ml koncentrációjú vizes oldatot kapunk, amelyhez 104 1 10w/v%-os benzil-dimetil-2-(2-p-l,l,3,3- -tetrametil-butil-fenoxi (etoxi)etil-ammónium-klorid (HyamineR 1622) vizes oldatát adagoljuk. A HyamineR 1622 oldat mennyiségét az 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
