193769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nátriumion kicserélésén alapuló egyéb, gyógyászatilag elviselhető, az injekciós célokat is kielégítő heparinátok előállítására
193769 5. példában leírt potenciometrikus titrálás segítségével állapítottuk meg. A levált csapadékot ülepítő centrifugán centrifugáltuk, majd 30 1 pirogénmentes desztillált vízben szuszpendáltuk és újra centrifugáltuk. A nedves csapadékot 90 1 n-butanolban feloldjuk, majd 30 1 4 m/v%-os kálcium-klorid vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig kévertetjük, ezt követően egy 150 1 térfogatú, keverővei- és alsó leeresztőcsappal ellátott üvegkörtébe töltjük. A fázisok szétválása után az alsó vizes fázist elválasztjuk, majd a butanolos fázishoz 10 1 4 m/v%-os kálcium-klorid vizes oldatot adagolunk. 5 perc kevertetés és a fázisok szétválása után a vizes fázist elválasztjuk és a két vizes fázist egyesítjük. Az egyesített vizes fázist szűrjük, majd az oldott kálcium-heparinátot 100 v/v% etanol hozzáadásával kicsapjuk. A levált csapadékot etanollal, majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott kálcium-heparinát tömege 3760 g, specifikus aktivitása 170 I.U./mg, tisztasága USP XXI gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelel. Nátrium tartalma < 0,1 t%. Amennyiben kálciumtól eltérő kationt tartalmazó heparin előállítása a cél, úgy értelemszerűen kálcium-klorid oldat helyett azonos molarítású más sóoldatokat alkalmazhatunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a nátriumion kicserélésén alapuló, nátriumsótól eltérő egyéb gyógyászatiig elviselhető-, injekciós célokat is kielégítő heparinátok előállítására karbotetradecil-oximetil-trimetil-amin vagy benzil-dimetil-2- (2-p-1,1,3,3-tetrametil-butil-fenoxi (etoxi)etil-amin kvaterner ammonium sójával történő komplex képzés útján, azzal jellemezve, hogy — a gyógyszerkönyvi előírásokat kielégítő-, vagy pirogénmentes, adott esetben nehézfémsót és inaktív heparinoid-frakciókat is tartalmazó nátrium-heparinát 500—10000 E/ml koncentrációjú oldatához 1,0—2,0 g/105 I.U. heparin-, előnyösen a potenciometrikus-görbe inflexiós-pontjának — az aktív antikoaguláns potenciálnak — megfelelő mennyiségben valamely tárgyi körben megnevezett kvaterner-ammónium só 5—15 m/v%-os oldatát adjuk, — a kivált heparin-kvaterner-amin komplexet elválasztjuk, majd pirogénmentes vízzel tisztítjuk, — a tisztított heparin-kvaterner - amin komplexet egy vízzel nem-, vagy vízzel kor-9 látozottan elegyedő szerves oldószerben feloldjuk, majd — az oldathoz keverés közben az előállítandó heparinát kationjainak megfelelő só 5 0,3—1,0 mól-koncentrációjú vizes oldatát adjuk, a két fázist elválni hagyjuk, majd elválasztjuk, adott esetben a heparinát vizes oldatát tisztítjuk, majd 10 — ezt követően a keletkezett heparinátot egy vízzel elegyedő szerves oldószerrel kicsapjuk, majd a heparinát csapadékot mossuk, végül kinyerjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 15 jellemezve, hogy nátrium-heparinát oldatként 1000—5000 E/ml koncentrációjú oldatot'alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított hepa-20 nn-kvaterner-amin komplexet 4—10-szeres, előnyösen 6—8-szoros tömegű vízzel korlátoltan elegyedő szerves oldószerben, előnyösen i-propanolban vagy n-butanolban oldjuk fel. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti éljá-25 rás, azzal jellemezve, hogy a tisztított heparin-kvaterner-amin komplexet 4—10-szeres, előnyösen 6—8-szoros tömegnyi vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen kloroformban oldjuk fel. 30 5. Az 1—3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított heparin-kvaterner-amin komplexet 4—10-szeres, előnyösen 6—8-szoros tömegű n-butanolban oldjuk fel, majd az oldatra számított 35 20—50 t%, előnyösen 30—40 t% 0,3—0,5 mólkoncentrációjú kálcium-klorid vizes oldatát adjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállítandó heparinát 40 kationjának megfelelő sóként lítium-, kálium-, vagy ammonium sót, előnyösen kloridjaikat alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállítandó heparinát 45 kationjának megfelelő sóként magnézium-, vagy cink sót, előnyöseit kloridjaikat alkalmazzuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keletkezett heparinát sót 50 oldatából vízzel korlátlanul elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen vagy (1—3) szénatomszámú alkanollal vagy (3—4) szénatomszámú alkanonnal csapjuk ki. , 9. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, 55 azzal jellemezve, hogy (1—3) szénatomszámú alkanolként metanolt, vagy etanolt, (3—4) szénatomszámú alkanonként acetont alkalmazunk. 10 Rajz nélkül Kiadja: Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Hí 888. Nyomdaipari vállalat, Uzsgorod
