193755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4/3h/-kinazolinin-származékok előállítására
193755 4 Az eljárás első lépésében az antranilsav-származékot és az imino-éterí (melyet adott esetben in situ is előállíthatunk), valamilyen inert oldószerben — például szén-tetrakloridban, 2-propanolban vagy egyéb oldószerben — melegítjük, így megkapjuk a fent említett formamidint. Ha a Z vagy OZ csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor a formamidin közvetlenül a kívánt termékké ciklizálódik, ha viszont észtereket használunk (Z jelentése alkilcsoport), akkor a formamidint izolált vagy izolálatlan állapotban valamilyen bázissal kell kezelni. Ha Z jelentése alkilcsoport, és a formamidint izoláljuk, akkor azt egy megfelelő oldószerben oldva kell a bázissal kezelni, hogy megkapjuk a kívánt kinazolinont. Előnyösen alkalmazhatók a hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerek, mint például a metanol vagy 2-propanol, de használhatunk más oldószereket is — például toluolt vagy dimetil-formamidot — is. A ciklizálási lépésben a formamidin izolálásával vagy anélkül használható bázisok, például a nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-t-butoxid, ammónium-hidroxid, n-propil-amin, dietil-amin, trimetil-amin vagy trietil-amin. Már említettük, hogy ha a reakciókeverékben bázis van jelen, akkor a terméket tetrazol-só alakjában kapjuk meg. A ciklizálást végezhetjük melegítéssel vagy anélkül. Az eljárás első lépésében használt imino-étert úgy állítjuk elő, hogy 5-amino-tetrazolt és egy megfelelő trialkoxi-metánt a trialkoxi-metán feleslegében vagy valamilyen inert oldószerben — például hexánban, szén-tetrakloridban vagy N,N-dimetil-formamidban — melegítünk. Az imino-étert elválasztjuk és a későbbiek során felhasználhatjuk a találmány szerinti eljárásban. Ez a vegyület azonban a levegő nedvességének kitéve gyorsan hidrolizál, ezért általában előnyösebb, ha in situ állítjuk elő, és azonnal felhasználjuk. Tekintettel erre a tényre, az imino-étert sok példánkban nem tudjuk megnevezni, de a reakciókeverékben létrejön, és azután tovább reagál a leírt módon. Ezt a tényt a példák olvasása során figyelembe kell venni. Az eljárást úgy is megvalósíthatjuk, hogy az eljárás során metil-antranilátot használunk, az imino-étert in situ állítjuk elő, és az egész reakciót ugyanazon edényben végezzük. Az imino-éter előállítását kombinálhatjuk a fentiekben leírt eljárással, és a 4(3H)-kinazolinon teljes szintézisét hajtjuk végre anélkül, hogy a közbenső termékek bármelyikét izolálnánk. Tehát a trietoxi-metánt, az 5-amino-tetrazolt és a metil-antranilátot inert oldószerben összekeverjük és melegítjük. Oldószerként használhatunk például 2-propanolt, szén-tetrakloridot, toluolt vagy etilacetátot. A reakciókeverékben a fent leírt módon formamidin képződik, azután valamilyen bázist adunk hozzá, és a keveréket melegítjük, hogy lejátszódjék a ciklizáció, és megkapjuk a kívánt 4(3H)-kinazolinont. E módszer sikeressége különösen meg3 • lepő azért, mert a kiindulási reakcióelegy két különböző amin-vegyületet tartalmaz. Tapasztalataink azonban azt mutatták, hogy a trietoxi-metán szelektíve reagál az 5-amino-tetrazoilal, és az így keletkező imino-éter azután könnyen és egyértelműen reagál az antranilsav-észter aminocsoportjával, aminek eredményeként megkapjuk a fent leírt formamidint. Az eljárás a továbbiak során jő kihozatallal adja a jelzett vegyületet, tehát nagyon hatásos módszer a szóbanforgó vegyület előállítására. Látható, hogy a találmány szerinti eljárás előnyösebb a bevezetésben ismertetett eljárásnál, amennyiben az antranilsav-származékok könnyebben hozzáférhetők, mint a 2-nitro-benzoesav származékai, melyek a technika állásában ismert eljárás kiindulási anyagát képezik. Ezen túlmenően a találmány szerinti szintézis sokkal rövídebb idő alatt végrehajtható, mint az eredetileg alkalmazott eljárás. Az alábbi példák csak a találmány illusztrálására szolgálnak. 1. példa 50 g 5-amino-tetrazol, 347 g trietoxi-metán és 500 ml hexán keverékét nitrogén-atmoszférában melegítjük úgy, hogy a desztillálás lassan menjen végbe (íejhőmérséklet körülbelül 60-80°C). Hat órán át gyűjtjük a desztillátumot oly módon, hogy a reakciókeverékből távozó hexánt szükség szerint pótoljuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a finom, fehér, tus kristályok alakjában kiváló anyagot leszűrjük, hexánnal mossuk, vákuum alatti szárítószekrényben melegítéssel szárítjuk, így megkapjuk az 5- (etoxi-metilén-amino)-tetrazolt. Ez az anyag a levegő nedvességének kitéve gyorsan hidrolizál, ezért vagy azonnal fel kel! használni további reakciókhoz, vagy pedig megfelelő körülmények között kell tárolni. 2. példa 10 g 5-amino-tetrazol, 18 g trietoxi-metán és 200 ml szén-tetraklorid keverékét nitrogén-atmoszférában, keverés közben melegítjük a desztillátum megjelenéséig. Ettől kezdve hat órán át mérsékelt sebességgel folytatjuk a desztil 1 álást, miközben a reakciókeverékből távozó szén- tetrakloridot szükség szerint pótoljuk. A keverékben jelenlévő kristályok elemzése ekkor azt mutatja, hogy az amino-tetrazol teljes mértékben átalakult. A fehér kristályokat leszűrjük a forró • oldatból, és szén-tetrakloriddal gyorsan átmossuk. A nedves szüredékpogácsa alakjában megkapott 5- (etoxi - met ilén-ami no) -tetrazolt azonnal felhasználjuk. 3. példa 25 g 5-amino-tetrazol-monohidrát és 356 g trietoxi-metán keverékét nitrogén-atmoszférában, keverés közben 4 órán át 100°C-os hőmérsékleten melegítjük, és közben gyűjtjük a desztillátumot. Ezután a keverékhez 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
