193755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4/3h/-kinazolinin-származékok előállítására
A találmány tárgya új eljárás (I) képletű 3- ( 1 H-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon, alkálifém-, ammonium- és aminsói előállítására. A 4,419,357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinont és származékait, mint olyan vegyületeket, melyek mediátorok (közvetítő anyagok) felszabadulását gátló inhibitorként használhatók. E vegyületeket többlépéses eljárással állítják elő a megfelelő 2-nitro-benzoil-kloridból kiindulva. A sav-kloridot 5-amino-tetrazolIal reagáitatva megkapják a megfelelő karboxamidot, majd a nitrocsoport redukálásával 2-amino-N-(1H-tetrazo!-5-il)-benzamidot kapnak. Ezt a benzamidot azután trietoxi-metánnal melegítik, és így megkapják a fent említett kinazolinont. Ez az eljárás általában véve hasonló azokhoz az irodalomban szereplő eljárásokhoz, melyek más kinazolinon-származékok előállítására szolgálnak. Ez a módszer általában ugyan megfelelő lehet a szóbanforgó vegyületek előállítására, de egy sor hátránya van, különösen akkor, ha a vegyületeket nagy menynyiségben akarjuk előállítani. így például az eredeti eljárásban kiindulási anyagként használt nitro-benzoil-klorid viszonylag drága és nagyon reakcióképes; a közbenső termékeknél szilárdanyag-kezelési problémák lépnek fel, és a teljes kihozatal mindössze 50% körüli érték. Az irodalomban leírtak más, ettől eltérő módszereket is szubsztituált 4 (3H)-kinazolinon-származékok előállítására. Az egyik általános megközelítés szerint kiindulási anyagként antranilsav-származékokat használnak, így például Levy és munkatársai (J. Chem. Soc. 1956, 985) metil-antranilát és benzimidoil-klorid reakcióját írják le egy kinazolinon-származékok előállítására. Leírnak egy sor közbenső terméket, de ezeket nem izolálták. Hasonló eljárás található a Bayer cég 1,809,174 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásában, bár az itt megjelölt közbenső termékek nem azonosak azokkal, melyek Levy és munkatársai cikkében szerepelnek. A benzimidoil-klorid azonban — melyet mindkét eljárásban kiindulási anyagként használnak — viszonylag stabil és könynyen előállítható a formimidoii-klorid közbenső termékhez képest, ami a korábban említett tetrazolil-vegyületek előállításához lenne szükséges. Valójában az is kétséges, hogy egyáltalán előállítható-e a megfelelő formimidoil-vegyület a szobanforgó tetrazol-származékokhoz. Bizonyos mértékben eltérő utat követnek Rajappa és munkatársai (Tetrahedron, 29, 1299 (1973)), akik antranilsav reakcióját írják le egy biciklikus imino-éterrel. E reakció során olyan összetett, tetraciklikus rendszerképződik, mely tartalmazza a kinazolinon-szerkezetet. Rajappa és munkatársai más kérdésekkel foglalkoztak, ezért nem írták le részletesen az eljárást, sem pedig azt, hogy mi vezette őket annak alkalmazására. Annyit 1 2 azonban megjegyeznek, hogy eljárásuk az antranilsavra korlátozódott, és hogy a melegítés önmagában elég volt a Rajappa-vegyületek előállításához szükséges ciklizálás előidézésére. Arques és munkatársai (Anales de Quimica, 156 (1982)) úgy írják le egy 3-szubsztituált 4(3H)-kinazolinon előállítását, hogy metil-antranilátot először dimetil-formamid dimetil-acetáljával, majd ezt követően valamilyen aminnal reagáltatnak. Arques közöl egy rövid összefoglalást a 4(3H)-kinazolinon-származékok előállítására egyéb módszereiről is. A találmány tárgya eljárás 3-(lH-tetrazol-5-il) -4 (3H) - kinazolinon előállítására, mely vegyület savas kémhatású, így alkáli-fémekkel, ammóniával és aminokkal sót képez. Ezek a sók ugyancsak előállíthatok a találmány szerinti eljárással, és egyenértékűek a szabad tétrazolia!. A találmány szerinti eljárás a következő lépésekből áll: egy (II) általános képletű antranilsav-származékot — ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy ammóniumion, vagy OZ jelentése amínocsoport — inert oldószerben egy (III) általános képletű 5- (alkoxi-metilén-amino)-tetrazollal — ahol a képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz — reagáltatunk, majd ha az így kapott (IV) általános képletű formamidinben a Z vagy OZ csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor a formamidint közvetlenül ciklizáljuk, ha pedig Z jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, akkor a ciklizálást valamely alkálifém-bázis, ammónium-hidroxid vagy valamilyen amin alkalmazásával hajtjuk végre, és ha az előző lépésben a kinazolinon-terméket só alakjában kapjuk meg, és a szabad tetrazolt kívánjuk előállítani, akkor a ciklizációs terméket ásványi savval megsavanyítjuk. A fentiekben a sókkal és a ciklizálással kapcsolatban említett aminok lehetnek mono-, di- vagy trialkil-aminok, ahol mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz. Tehát a 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3H)-kinazolinon és származékai előállíthatok bizonyos antranilsav-származékokból ((II) általános képletű vegyületek) és az 5-amino-tetrazol megfelelő imino-éteréből ((III) általános képletű vegyületek). így megkapjuk a megfelelő formamidin-származékot ((IV) általános képletű vegyület), amely azután a kívánt kinazolinon-termékké ciklizálódik. A tetrazol szubsztituens-csoport savas, tehát ha a ciklizálási reakciót bázisos körülmények között hajtjuk végre, vagy a reakcióelegyben a felhasznált antranilsav-származék révén valamilyen kation van jelen, a terméket tetrazol-só alakjában kapjuk meg. Ha a szabad tetrazolt kívánjuk előállítani, akkor ezt a sót meg kell savanyítani. E célra előnyösen használhatók ásványi savak, mint például sósav. 2 193755 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
