193753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino--3-etoxi-karbenil -amino-6-(p-fluor -benzil-amino)-piridin-glükonát, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193753-6- (p-fluor-benzil-amino)-piridint feleslegben levő glükonsavval vagy glükonsav-ő-laktonnal és a megfelelő oldószerrel (polietilén-glikol-víz, glikofurol-víz , polietilén-glikol-glikofurol-vfz) elegyítjük (például nitrogén bevezetése közben 20-80°C-on való keveréssel vagy szuszpendálással). Ha glükonsav helyett glükonsav-6-laktont alkalmazunk, akkor víz jelenlétére van szükség, éspedig 1 mól glükonsav-6-laktonra vonatkoztatva legalább I mól vízre. A találmány szerinti 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) -piridin-glükonát-oldatok például 10-50, különösen 20-40, előnyösen 35 mg szabad bázist tartalmaznak ml-ként. Például egy injektálható oldat 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino)-piridín-glükonát tartalma 55 mg/ml. A glükonsavat háromszoros vagy négyszeres moláris feleslegben tartalmazó oldatok pH-ja 3-4 és 256C-on és nappal megvilágításban történő 7 napos tárolás után, valamint 7 napos hűtőszekrényben 7°C-on való tárolás folyamán sem kristályképződés.sem zavarosodás nem lép fel. A találmány szerint előállított oldatok előnye ennek megfelelően a stabilitás és a jobb eltarthatóság. Oldószerként például 10-95%, különösen 30-60% , előnyösen 40% polietilén-glikolt (mindig súlyszázalék) tartalmazó (az alkalmazott polietilén-glikol átlagos molekulasúlya előnyösen 200-600, különösen 300-400) polietilén-glikol-víz-elegyeket, vagy 10-95%, különösen 40% glikofurolt tartalmazó glikofurol-vízelegyeket alkalmazunk. Számításba jönnek polietilén-glikol-glikofurol-víz-elegyek is. A találmány egyik különösen előnyös kiviteli formájában 40% polietilén-glikolt, amelynek átlagos molekulasúlya 400, és 60% vizet, vagy 20% glikofurolt és 80% vizet alkalmazunk. A találmány szerint alkalmazott polietilén-glikolok általános képlete H(OCH2CH2)„OH és például CARBOWAX vagy LUTROL néven a kereskedelemben beszerezhetők (lásd H.P. Fiedler Editio Cantor Aulendorf, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1981, 726. oldal). Az alkalmazott polietilén-glikolok molekulasúlya például az alábbi tartományokban változhat: I. Tábla'zat 3 Polietilén-glikol Molekulasúly-tartomány 200 190-210 300 285-315 400 380-420 600 570-630 1000 950-1050 1540 1300-1600 4000 3000-4800 6000 5600-7500 A glikofurol (tetrahidrofurfuril-polietilén-glikol-éter) molekulasúly kb. 190, a toxicitása alacsony és ennélfogva alkalmas közeg injekciós oldatok készítéséhez (R. Budden Arzneimittel-forschung 28 (11), 1586 (1978). Ez az oldószer is beszerezhető a kereskedelemben. A találmány szerinti injekciós oldatok ezenkívül stabilizáló anyagokat és/vagy antioxidánsokat, például nátrium-diszulfitot, aceton-nátrium-diszulfitot, etil-diamin-tetraecetsavat, aszkorbinsavat és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A találmány egyik előnyös kiviteli formájában az oldatok sterilek és azt steril tároló edényekbe, például ampullákba töltjük. Az ilyen oldatok sterilizálására szolgáló eszközök ismertek. Az oldatokat előnyösen aszeptikus körülmények között, valamint steril nitrogéngáz-atmoszférában töltjük ampullákba. 1. példa 2- Amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-glükonát előállítása 3.043 g (0,01 mól) 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) - piridint 10 ml abszolút etanolban nitrogéngáz-atmoszférában szuszpendálunk, és 1,781 g (0,01 mól) glükonsav-ő-laktont 10 ml vízzel 60°C-on 30 perc alatt készített oldatával elegyítjük. 15 percen át 70°C-on melegítjük, míg tiszta oldatot kapunk, majd azt vákuumban 60°C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml abszolút etanollal utángőzöljük és vákuumban 50°C-on szárítjuk. Kitermelés 4,33 g (az elméleti 90%-a), Op.: 1I7-123°C. Vízoldhatóság kb. 0,01%. IR-spektrum KBr-ban: lásd 1. ábra (I, II). la. példa „Olvadékreakció” 3.043 g (0,01 mól) 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) -piridint 1,96 g (0,01 mól) glükonsavval alaposan öszszekeverünk és nitrogénatmoszférában 30 percen át I40°C-on melegítünk. Az olvadékot hagyjuk lehűlni, kevés 50%-os etanollal eldörzsöljük és szűrjük. Kevés hideg etanollal mossuk és vákuumban 50°C-on szárítjuk. Kitermelés 4,1 g, Op.: 116-123°C. Egy ampulla például 164,5 mg 2-amino-3- etoxi-karboníl-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) -piridin-glükonátot tartalmaz. 2. példa Az előállítás menete 20 1 /=6500 ampulla/ reakcióelegyre vonatkozik: Az előállítás menete 1. 10,01 vizet 70°C-ra melegítünk és 1562.0 g glükönsav-ő-laktont adunk hozzá, majd az oldatot egy órán át 70°C-on állni hagyjuk. Az oldaton eközben nitrogéngázt buborékoltatunk át. 2. Az 1. oldatba 8000.0 g 380-420 molekulasúlyú polieti-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
