193753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino--3-etoxi-karbenil -amino-6-(p-fluor -benzil-amino)-piridin-glükonát, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193753 1 A találmány tárgya eljárás 2-amino-3- -etoxi-karbonil-amino-6- (p-flour-benzil-amino)-piridin-glükonát, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-flour-benzil-amino) -piridin-hidrokloridot az 1 795 858. számú német szabadalmi leírásban ismertetik. A vegyület gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatású. Gyógyszerkészítmények előállítására a P 31 33 519.5 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-- (p-f lour-benzil-amino) -piridin-maleinát alkalmas.. . A hatóanyag oldat formájában való alkalmazásához azónbamezek a kis oldékonyságú, oldott állapotban kis stabilitású és vénás alkalmazáskor nem elviselhető sók kevéssé alkalmasak. Ezért a találmány célja a 2-amino-3-etoxi- karbon il-a mino-6- (p-f lour-benzil-amino) -piridinből további alkalmas gyógyszerkészítmények, például injektálható oldatok előállítása volt. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-f luor-benzil-amino)-piridin-glükonátból stabil gyógyszerkészítmények, különösen oldatok állíthatók elő. Továbbá kitűnt, hogy a 2-amino-3-etoxi- ka rbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) -piridin-glükonát intravénásán adagolva, jobban elviselhető, mint a 2-amino-3-etoxi-karbonil-a mino-6- (p-f lour-benzil-amino) -piridin többi sója. A glükonát előállításához alkalmazott 2- -amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-(p-flour-benzil-amino)-piridint a P 31 35 519.5 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-flour-benzil-amino) -piridin-glükonátot oly módon állítjuk elő, hogy 2-amino-3-etoxi-karbonil-a mino-6- (p-f lour-benzil-amino) -piridint glükonsavval vagy glükonsav-ö-laktonnal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben vagy anélkül, 20-140°C hőmérsékleten, előnyösen 50-120°C-on végezhetjük. Oldószerként például rövidszénláncú alkoholokat (például 1-6 szénatomosokat, így metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, 1,2-propán-diolt, 1,4-bután-diolt, n-pentanolt, 3-pentanolt, n-hexanolt), rövidszénláncú ketonokat (például 1-6 szénatomos ketonokat, így acetont, 2-butanont, metil-izobutil-ketont), 190 és 7500 közötti molekulasúlyú poliatkilén-glikolokat (mimellett az a 1 kilén 2,3 vagy 4 szénatomot jelent),, és 4-8, előnyösen 4-6 szénatomos ciklusos telített alkoholokat, például glikofurolt alkalmazhatunk, továbbá farmakológiailag elviselhető szerves savakat és ezeknek a szereknek vízzel alkotott elegyeit. Ha glükonsav helyett glükonsav-ö-laktont alkalmazunk, akkor bizonyos mennyiségű víz jelenléte szükséges (például 1 mól víz/1 mól lakton). Előnyös a glükonsav-ö-lakton alkal-2 2 mazása, mivel a kereskedelemben kristályos formában beszerezhető és vízben gyorsan glükonsavvá hidrolizál. A reakciót például a következő módon végezhetjük: 1 mól 2-amino-3-etoxi:karbonil-amino-6- - (p-f lour-benzil-amino)-piridint adott esetben oldószerben (etanolban, 2-propán-diolban) szuszpendálunk és 20-140°C hőmérsékleten víztartalmú oldószerrel (etanol, 1,2-propán-diol) készített 1 mól glükonsav-6-lakton-oldattal, vagy oldószert nem tartalmazó 1 mól glükonsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet még egy ideig, előnyösen melegítés közben (50-70°C hagyjuk reagálni, majd az adott esetben jelenlévő oldószert lepároljuk. A maradékot alkohollal utángőzöljük és magasabb hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A sót 90%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspont: 117-123°C. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-f lour-benzil-amino) -piridin-glükonát stabil és a szabad bázissal reagálva, illetve oxidáció hatására nem színeződik el, mint az például a hidrokloridnál megfigyelhető. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-flour-benzil-amino) -piridin-glükonát ennélfogva különösen alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-a mino-6- ( p-f lour-benzil -amino )-piridin-glükonát vízben rosszul oldódik, azonban farmakológiailag elviselhető szerves sav, például tejsav, glükuronsav és/ vagy glükonsav hozzáadására az oldhatóság növekszik. Különösen a feleslegben adagolt glükonsav növeli jelentősen az oldhatóságot. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino- (p-fluor-benzil-amino) -piridin-glükonát stabil, injektálható oldatainak előállítására oldószerként alkalmazható farmakológiailag elviselhető szerek például a polietilén-glikol-víz-elegyek vagy glikofurol-víz-elegyek és polietilén-glikol-glikofurol-víz-elegyek, adott esetben szokásos stabilizáló-és segédanyagokkal kiegészítve. Előnyösen az ilyen oldatok feleslegben szabad glükonsavat tartalmaznak. Például legalább egyszeres, különösen 1- -6-szoros, előnyösen 2-4-szeres moláris feleslegben (a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) -piridin-glü kon át ra vonatkoztatva) alkalmazzuk a glükonsavat. A glükonsavat például glükonsav-ó-lakton vizes oldatának 60-70°C-on történő legalább 30 perces melegítésével állíthatjuk elő. A glükonsav-ö-lakton kristályos formában fordul elő, ezért a gyakorlatban általában kedvezőbb, ha a glükonsavat mindig a lakton hidrolízisével állítjuk elő. A sav hozzáadása savas pH-értéket eredményez. Eközben nem ajánlatos a pH= 2,0 értéket túllépni, mivel a vénás alkalmazáshoz szükséges elviselhetőség csökken. A megadott oldószerekkel 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6- (p-fluor-benzil-amino) -piridin-glükonát-oldatokat készíthetünk oly módon is, hogy a 2-amino-3-etoxi-karbonit-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
