193750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-imino-acetamido)-3-(3-(kvaterner aminónio)-1-propén-1-il)-cef-3-ém-4-karboxilátok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193750 atomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, Z pedig klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az 1 b, reakcióvázlaton bemutatott eljárás olyan tekintetben változata az la. reakcióvázlat szerinti eljárásnak, hogy a (II) képletű kiindulási vegyület 7-amino-csoportja a reakciólépések többségében Schiff-bázissal védett, s a 7-es helyzetű aminocsoport acilezését a szintézis egy későbbi szakaszában végezzük el. Egyébként ez a két eljárásváltozat hasonló egymáshoz. Az le. reakcióvázlaton bemutatott eljárás az lb. reakcióvázlat szerinti eljárás további változata. Az la. és lb. reakcióvázlat szerint a 3-as helyzetű oldallánc kvaternerezése az utolsó lépés, az 1c. reakcióvázlat szerint viszont az utolsó lépés a 7-es helyzetű aminocsoport acilezése. Az la., lb. és le. reakcióvázlat szerinti összefüggést az ld. reakcióvázlat folyamatábrája mutatja. Az la., lb. és le. reakcióvázlaton a benzhidrilcsoportot tüntettük fel előnyös, karboxilcsoportot védő csoportként. A szakember számára nyilvánvaló, hogy más, önmagukban ismert védőcsoportok is alkalmazhatók erre a célra. A (III) általános képletű acilezőszert valamelyik származéka, például a savhalogeriid, aktivált észter, vegyes savanhidrid stb. alakjában használhatjuk. Ezek mind ismert vegyületek. A (III) általános képletű acilezőszert előnyösen a megfelelő savklorid alakjában használjuk. Az acilezőszer aminocsoportja védett lehet valamilyen szokásos aminocsoportot védő csoporttal, például tritilcsoporttal, formilcsoporttal stb. A (VI) vagy (XV) képletű foszfónium-jodidnak (VII) vagy (XVI) képletű foszforiliddé történő átalakítására alkalmazott bázis például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, (OH~) alakban lévő IRA-410 gyanta, (C03~) alakban lévő IRA gyanta stb. lehet, vagy ezek keverékei is használhatók. A (VII) képletű íoszforilid (VIII) képletű 3-klór-propenil-cef-3-em vegyületté, illetve a (XVI) képletű vegyület (XVII) képletű vegyületté történő átalakítására alkalmazott klór-acetaldehid a kereskedelemből beszerezhető 40—50%-os vizes oldat, desztillált oldat (amely például 70%-os) vagy vízmentes aldehid lehet. Azt tapasztaltuk, hogy a (VII) képletű vegyületből az la. reakcióvázlat szerint előállított (VIII) képletű vegyület Z:E izomeraránya a propenilcsoport kettőskötésénél általában 2:1 körül volt. Másrészt, a (XVIII) képletű vegyületből az lb. reakcióvázlat szerint előállított (VIII) képletű vegyület többnyire majdnem kizárólag a Z izomerből állt. Ezt a különbséget nem okozhatja az alkalmazott szintézisút, csak a Wittig-reakciónál alkalmazott reakciókörülmények közötti eltérések. (A Wittig-reakció a (VII) képletű vegyület átalakítása (VIII) képletű vegyületté, illetve a (XVI) képletű vegyület átalakítása (XVII) képletű vegyületté). 15 10 Azt is megfigyeltük, hogy ha a Wittig-reakciónál megfelelő szilil reagenst, például N ,0-bisz (trimetil-szilil) -acetamidot használunk, akkor javul a (VIII), illetve (XVII) képletű vegyület termelése és tisztasága. A szililező reagenst előnyösen 2—5 mólekvivalens mennyiségben vesszük. Amikor a (VIII) képletű klór-propenil-cefem vegyületet acetonban nátrium-jodiddal reagáltatjuk a (IX) képletű jód-propenil-cefem vegyületté, a jódozás folyamán a propenilcsoport kettőskötése Z alakból E alakba izomerizálódik. Ha a reakcióidő rövid, akkor nagy mértékben megmarad a kiindulási (VIII) képletű vegyület konfigurációja, míg hosszú reakcióidő alatt elsősorban a (IX) képletű vegyület E izomerje képződik. A magas hőmérsékleten túlságosan hosszú ideig végzett reagáltatás azonban kevésbé tiszta (IX) képletű vegyületet eredményez. Vizsgálataink szerint mintegy 10 percig tartó' reagáltatás 25°C- on vagy 2 órán át tartó reagáltatás 5°C-on jo termeléssel szolgáltat tiszta (IX) képletű vegyületet. Ha az le. reakcióvázlat szerint járunk el, azt tapasztaltuk, hogy a (XIV) képletű vegyület nátrium-jodiddal történő jódozásakor tisztább termékhez jutunk, ha az acetonos oldatot szén-tetrakloriddal hígítjuk, amikor a jódozás gyakorlatilag befejeződött, és a reakció izomerizációs részét aceton és szén-tetraklorid elegyében folytatjuk le. Amikor a (XVII) képletű klór-propenil-cefem vegyület (XIX) képletű jód-propenil-cefem vegyületté történő jódozását kálium-jodiddal dimetil-formamidban viteleztük ki, a kettőskötés izomerizációja Z-ből E formává éppen olyan gyorsan lejátszódott, mint a jódozás. Az egész reakció szobahőmérsékleten 45 perc alatt befejeződött, és tiszta (XIX) képletű vegyületet kaptunk anélkül, hogy a reakció folyamán az elegyet szén-tetrakloriddal hígítottuk volna. A (XII) általános képletű vegyület védőcsoportját a vegyület tisztítása nélkül eltávolítottuk, és az (I) általános képletű terméket fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk, olyan üvegoszlop alkalmazásával, amely PrepPAK-500/C18 töltetet (gyártó Waters’ Associates) tartalmazott. A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás hasonló az la. reakcióvázlaton látható eljáráshoz, azzal az eltéréssel, hogy a kvaternerezés előtt először S-oxiddá alakítjuk a (XXIII) általános képletű vegyületet, amely az la. reakcióvázlaton szereplő (IX) általános képletű vegyületnek felel meg. A (XXV) általános képletű vegyületet ezután redukáljuk, majd a továbbiakban ugyanúgy járunk el, mint az la. reakcióvázlat esetén. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásnál a 7-es helyzetű oldalláncban lévő aminocsoportot előnyösen védőcsoporttal látjuk el. Védőcsoportként valamely ismert, aminocsoport védésére szokásosan használt csoportot, például tritilcsoportot alkalmazunk. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
