193750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-imino-acetamido)-3-(3-(kvaterner aminónio)-1-propén-1-il)-cef-3-ém-4-karboxilátok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193750 A (III) általános képletű acilezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatok ismert eljárások alkalmazásával. A 7470 sz. európai szabadalmi leírás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, ahol R2 jelentése metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport. A fentebb már hivatkozott 4 390 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sokféle olyan (III) általános képletű vegyület előállítását mutatja be példákkal, ahol R2 jelentése például ciklopentiI-, 2-ciklopentén-1-il-, al lit-, 2-propinil-, 1-(tercier-butoxi-karbonil) - -1-metil-etil-, 1- (tercier-butoxi-karbonil) -1-ciklopentil-, 1-(etoxi-karbonil)-1-metil-etil-, tercier-butoxi-karbonil-metil-, 1 - (tercier-butoxi-karboni!)-2-metil-propil-, tFÍti lesöpört stb. Az la., lb. és le. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű 7-amino-3- (klór-metil) -cef-3-em-4-karbonsavészter ismert vegyület. Az (I) általános képletű kvaterner-ammonio-származékok előállításához használt (XI) általános képletű tercier aminok és R-NH-R’ általános képletű szekunder aminok vagy ismert vegyületek, vagy ismert módon könnyen előállíthatok. Az aminok közül igen sok beszerezhető a kereskedelemből. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fentivel egyező, B1 egy szokásos karboxilcsoportot védő csoportot, B2 hidrogénatomot vagy egy szokásos aminocsoportot védő csoportot, Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot képvisel, m értéke 0 vagy l — egy az -N®=Q fenti meghatározásának megfelelő N=Q tercier aminnal, vagy egymást követően egy R-NH-R’ általános képletű szekunder aminnal, majd egy R”Z általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R,R’,R” és Z a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk, és abban az esetben, ha m értéke 1, a kapott szulfoxidot önmagában ismert módon redukáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XXIH általános képletű vegyüietet — ahol -N®=Q jelentése egyezik a fent megadottal — egy (XXX) általános képletű karbonsavval — ahol B2 és R2 jelentése egyezik a fent megadottal — vagy annak acilezésre alkalmas származékával ragáltatunk. A reakciókat nem vizes szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-amidban, diklór-metánban, kloroformban, etil-éterben, hexánban, etil-acetátban tetrahidrofuránban, acetonitrilben stb. vagy szerves oldószerek elegyeiben vitelezzük ki. A reakciókat célszerűen —10 és 50QC közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten. A kvaternerezés folyamán leg17 alább mólekvivalens mennyiségű tercier amint használunk a (IX), (XIX), (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű vegyületekhez, előnyösen azonban 25—100% feleslegben veszszük a tercier amint. A találmány szerinti eljárásnál a karboxilcsoport védelmére alkalmas B1 csoportok a szakember számára ismertek. Ilyenek például a következők: aralkilcsoportok, így ben zi I -, p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil- vagy difenil-metil-csoport (benzhidrilcsoport) ; alkilcsoportok, így tercier-butil-csoport; halogén-alkil-csoportok mint 2,2,2-triklór-etil-csoport, továbbá egyéb, a szakirodalomban leírt, karboxilcsoportot védő csoport. [Például az 1 399 086 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Előnyösen olyan védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek savval történő kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyös cső port a karboxilcsoport védelmére a benzhidril- és a tercier-butil-csoport. A találmány szerinti eljárásnál az aminocsoport védelmére alkalmas B2 csoportok szintén ismertek a szakember számára. Ilyenek például a következők: tritilcsoport és acilcsoportok, így klór-acetil-, formil- vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport. Előnyösek azok a védőcsoportok, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyös védőcsoport az aminocsoport védelmére például a tritilcsoport. Abban az esetben, ha a cefem gyűrűt az 1-oxid (m=l) alakjában alkalmazzuk, az 1- -oxidot önmagában ismert módon, például m-klór-perbenzoesavval, perecetsavval, nátriumvolframáttal stb. végzett oxidációval állítjuk elő. Később az 1-oxidot ismert módon redukálhatjuk, például úgy, hogy a megfelelő alkoxi-szulfoniumsót jodidionnal redukáljuk vizes közegben. Magát az alkoxi-szulfoniumsót könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az 1-oxidot például acetil-kloriddal kezeljük. A (XXVIII) általános képletű közbenső termékek — ahol Z klór-, bróm- vagy jódatomot, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot képvisel és az aminocsoportot és/ /vagy a karboxilcsoportot védőcsoporttal ellátott származékaik, valamint a (XXIX) általános képletű közbenső termékek — ahol R22 hidrogénatomot vagy egy szokásos karboxil-védőcsoportot, R23, R2* és R25 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú a 1 ki 1 - vagy alkoxiesoportot képvisel, továbbá a (XXII) általános képletű közbenső termékek, valamint sóik, észtereik, szolvatált származékaik és hidrátjaik szintén új termékek; előállítási módjukat az alább következő példák ismertetik. A leírásban „acilamino-“ illetve „aciloxi“-csoporton acilezett aminocsoportot, illetve acilezett hidroxilcsoportot értünk; az acilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy hasonló csoport, továbbá benzoilcsoport vagy alkánszulfonií-, például mezil-, 18 1 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
