193750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-imino-acetamido)-3-(3-(kvaterner aminónio)-1-propén-1-il)-cef-3-ém-4-karboxilátok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 193750 illetőleg aril-szuIfonil-, például tozilcsoport lehet. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) - acetamido] -3- [3- ( 1 -metil-pírrólidi - nio) -1 -propén-1 -il] -ceí-3-em-4-karboxilát — (I-1 A) jelzésű vegyület, ahol a Z/E izomerarány 1/1 150 mg (0,21 millimól) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1 ) -2- (metoxi-imino) - acetamido] -3- (3-jód-1 -propén-1 - il) -cef-3-em-4 - -karbonsav- (difenil-metil) -észter — (IX-1 ) jeb zésű vegyület, ahol a Z/E izomerarány 2/1 — 2 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadtuk 36 mg (0,32 millimól 1 -metil-pirrolidin 1 ml etil-acetáttal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig kevertük, majd 10 ml izopropil-éterrel hígítottuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítettük. A kapott 130 mg szilárd anyag, 1 ml hangyasav és 0,1 ml tömény sósav-oldat elegyét szobahőmérsékleten kevertük. 1 óra elteltével az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékot 20 ml vízzel hígítottuk, és szűrtük. A vizes oldatot fordított fázisú oszlopon vezettük át, amely PrepPAK-500/Clg töltet 100 ml mennyiségét tartalmazta. Az oszlopot vízzel és 10%-os metanollal eluáltuk. A kívánt frakciókat elkülönítettük, vákuumban kis térfogatra pácoltuk be, és a maradékot fagyasztva szárításnak vetettük alá. Ilyen módon 13 mg (12%) (I-1 A) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, ahol a propenilcsoportnál a Z/E izomerarány 1/1. Op. 280°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) vmaí-értékek: 3400, 1760, 1660, 1610 cm-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) Xmax, nm (E, cm) : 236 (372), 288 (322). MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek* 2,31 (4H, multiplett, pirrolidingyűrü 3-as és 4-es szénatomjához kapcsolódó protonok), 3,12 (3H, szingulett, N-CH3), 3,6 (5H, multiplett, 2-H és a pirrolidingyűrü 2-es és 5-ös szénatomjához kapcsolódó protonok),-3,79 ( iH, szingulett, 2-H), 4,1 (2H, dublett, J=8Hz, CÜ2N), 4,2 (3H, szingulett, OCH3), 5,36 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,95 (3H, multiplett, 7-H és 3-CH=CH), 6,66 (1/2H, dublett, J= 10 Hz, 3-CH cisz), 7,0 (1/2H, dublett, J— 16 Hz, 3-CH transz). 2 2. példa 7- [2- (5-Amino-1,2,4 - tiad iazol-3-il )-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-pirid i nio-1 - propén-1 -il)-cef-3-em-4-karboxilát (I-1B) jelzésű vegyület, amely a propenilcsoportot tekintve E izomer 716 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -12 -3- (3-jód-1-propén-1 - il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely E izomer —, 158 mg (2 millimól) piridin és 1 ml dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 20 ml etil-acetátot adtunk, és a kivált 620 mg szilárd anyagot 60 mg nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmazó 6 ml haagyasavhoz adtuk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 40°C-on, majd szárazra pároltuk. A maradékot 40 ml vízben oldottuk, és a kevés oldhatatlan anyagot szűrtük. A vizes oldatot fordított fázisú kromatografáló oszlopra vittük fel, amely 100 ml PrepPAK-500/C,8 töltetet tartalmazott, az oszlopot 300 ml vízzel és 800 ml 5%-os vizes metanollal eluáltuk. Az eluátumot ultraibolya spektrofotométerrel (254 nm) és nagynyomású folyadék-kfomatográfiával ellenőriztük. A kívánt terméket tartalmazó, 5%-os vizes metanolos frakciókat egyesítettük, kis térfogatig betöményítettük, majd a maradékot liofilizáltuk. Ilyen módon 40 mg (8%) (I-1B) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 200°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmaí-értékek: 3350, 1760, 1660, 1600 cm-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7): Kmax nm (E, cm) : 240 (352), 258 (366), 267 (279), 290 (469). MMR spektrum (deutérium-oxid és deutero-dimetil-szulfoxid) delta értékek, ppm: 3,74 (2H, széles szingulett, 2-H), 4,20 (3H, szingulett, OCH3), 5,92 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,15 (1H, multiplett, 3-CH=CH), 7,04 (1H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,2 (2H, multiplett, Py-H3 5), 8,62 (1H, multiplett, Py-H4), 8,97 (2H’ multiplett, Py-H2>6). 3. példa 7- [2-(5-Amino- l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) - acetamido] -3- (3-piridinio-1 - propén- 1-il)-cef-3-em-4-karboxilát (I-1B) jelzésű vegyület, ahol a propenilcsoportot tekintve a Z/E izomerarány 4/1 937 mg (1,5 millimól) 7- [2-(5-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il) -2-/metoxi-imino) -acetamido] - -3- (3-klór-l -propén-1-il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert — (VIII-1 ) jelzésű vegyület, amely Z izomer — hozzáadtunk 237 mg (3 millimól) piridin, 3 ml dimetil-szulfoxid és 11 mg (0,075 millimól) pátrium-jodid elegyéhez, keverés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, sötétben, majd 30 ml etil - -acetáttal hígítottuk. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, 10 ml etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. így 350 mg mennyiségű, védőcsoporttal ellátott terméket kaptunk. A csapadékot 34 mg nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmazó 3,4 ml hangyasavval kezeltük 30 percig 40°C-on. A hangyasav eltávolítása után a maradékot fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/Ci8 töltetet tartalmazott. Az 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
