193749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidon származékok előállítására
A (2) és (3) általános képletű vegyületek,—a képletben X, Y és Prot jelentése a fentiekben megadott—újak. A (2) általános képletű vegyületet,—a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott— egy (6) általános képletű vegyület,—a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott— redukciójával állíthatjuk elő. A megfelelő redukálószerek a hidridek csoportjába tartoznak. Előnyösen használható redukálószer a nátrium-bórhidrid (NaBH4). A redukciót 10—30°C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten, oldószerben, mint például dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 2-metoxi-etanolban, etanolban. metanolban, izopropanolban vagy vízben végezzük. A (6) általános képletű vegyületet,—a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott— gamma-bróm-acetoacet il-b romidnak vagy gamma-klór-acetoacetit-kloridnak és egy (7) általános képletű glicinszármazéknak,—a képletben Y jelentése a fentiekben megadott— —reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót alacsony, —78—j-10°C, előnyösen —50—-------20°C hőmérsékleten, vízmentes körülmények között oldószerben, mint például 'metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy toluolban hajtjuk végre. A bróm-acetoacetil-bromidot, illetve a klór-acetoaçetil-kloridot in situ állítjuk elő diketén és bróm, illetve klór reakciójával. A halogént előnyösen pldat vagy gáz formájában adjuk a diketén valamilyen oldószeres oldatához. A reakcióelegyhez ezután valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében egy (7) általános képletű glicinésztert, vagy amidot,— a képletben Y jelentése a fentiekben megadott— adunk hozzá. Ha glicin-észtert használunk, akkor azt in situ szabadítjuk föl valamilyen sójából, például hidrokloridjából. A reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de lehetséges valamelyikből felesleget használni. Az (1), (2), (3) és (4) általános képletű vegyületek legalább egy királis szénatommal rendelkeznek, de ha Prot jelentése tetrahidropiranil-csoport, akkor a (3) és (4) általános képletű vegyületeknek két-két királis szénatomja van. A találmány szerinti eljárással a racém keverékeket, a rezolvált optikai izomereket és a vegyületek diasztereomer keverékeit is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük: 1 1. példa 2-(4-Bróm-3-oxo-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter előállítása 4,8 ml diketént 30 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot —50°C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt, cseppenként 3,24 ml bróm 20 ml 3 metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át kevertetjük. Ezután —40°C-on egyszerre hozzáadjuk 20 g finoman porított nátrium-karbonátnak és 7,9 g glicin-metil-észter-hidrokloridnak a keverékét. A keverést 90 percig folytatjuk. Ezalatt az elegy szobahőmérsékletre melegszik fel. Ekkor a sót gyorsan kiszűrjük, a szűrletet vákuum alkalmazásával szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot használva, tisztítjuk. A termék fehér porszerü anyag. Olvadáspontja: 76—77°C. Hozam: 12%. 2. példa 2-(4-Bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter előállítása 1,5 g 2- (4-Bróm-3-oxo-butiril-amino)-ecetsav-metil-észtert 15 ml dimetoxi-etánban oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és 60 mg nátrium bórhidridet adunk hozzá. 5 perc múlva az oldószert vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, tisztítjuk. A termék a címszerinti vegyület, fehér porszerü anyag, olvadáspontja: 60—61 °C. Hozam: 66%. 3. példa 2-(4-Bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter előállítása 0,76 ml diketént 3,5 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot —30°C-ra hűtjük és lassan, cseppenként 0,5 ml bróm 3,5 ml metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá. További 10 percen át kevertetjük — 30°C-on. Ezt az oldatot gyorsan 1,25 g glicin-metil-észter-hidroklorid 20 ml metilén-kloridos szuszpenziójából 2,8 ml trietil-aminnal előállított glicin-metil-észter oldatához csepegtetjük. Ezután még 30 percig kevertetjük a reakcióelegyet 30°C-on, majd a hőmérsékletet, állandó keverés közben, hagyjuk szobahőfokra felemelkedj. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékleten vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajat 20 ml etanolban oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük és 100 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük. 5 perc múlva a hidrid feleslegét híg savval megbontjuk, az etanolt vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerkérit etil-acetátot alkalmazva, tisztítjuk. Ily módon a címszerinti vegyületet kapjuk, fehér por formájában. Olvadáspontja: 60—61 °C. Hozam: 59%. 4. példa 2-(4-Bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-etil-észter előállítása A fent ismertetett módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy gliein-metil-4 3 193749 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
