193747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ace-inhibitor hatású dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193747 dietil-étert adunk, és a hígított oldatból az N- [l-/S/-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propi 1 ] -/S/-alanil-/S/-prolin-benzilészter-hidrokloridot az A)-módszernél leírt módon kinyerjük (kitermelés és fizikai állandók az A)-módszernél megadottal azonosak). 3. példa Enalapril-maleát 20.55 g (49,8 mmol) enalapril-hidrokloridot 60 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz 20 ml 0°C-ra hűtött 10%-os vizes nátriurmhidroxid-oldatot adunk. 10 perces intenzív keverés után a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes részt további kétszer 20 ml metilén-kloriddal kivonatoljuk. Az egyesített fázisokat 20 ml 20%-os vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd titrálással meghatározott enalapril tartalomnak megfelelő mennyiségű szilárd maleinsavat adunk hozzá. A maleinsav intenzív keverés hatására beoldódik, majd 5-10 perc után megindul a termék kiválása, amelyet másnapig tartó hideg kristályosítással teszünk teljessé. Másnap a kristályokat szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és hidegen szárítjuk. Kitermelés: 19,1 g (75%) enalapril-maleát. Op.: 149-150°C. [a]“ = -42° /c= 1, metanol/. 4. példa Enalapril-maleát 20.55 g (49,8 mmol) enalapril-hidrokloridot 100 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 70 ml-OH-ciklusban lévő Dowex 2x8 ioncserélő gyantát teszünk. 20 perc keverés után a gyantát szűrjük és kétszer 50 ml acetonitri 1 lel mossuk. Az egyesített szűrleteket 150 ml térfogatra pároljuk be és pontos térfogatmérés után titrálással az enalapril-tartalmat meghatározzuk. Az eredmények megfelelő mennyiségű (45 mmol, 5,22 g maleinsavat adunk az oldathoz 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A maleinsav keverés közben oldódik, majd néhány perc eltelte után az enalapril-maleinsavas-só kiválása megkezdődik. A kiválást másnapig tartó hideg kristályosítással tesszük teljessé . Ezután szűrés hidegen, oldószermentesre.mosás petroléterrel, majd szárítás következik. Kitermelés: 16,9 g (69%) enalapril-maleát, melynek fizikai állandói azonosak a 3. példában megadottal. 5. példa Enalapril-maleát 137,6 g (333 mmol) enalapril-hidrokloridot 670 ml acetonitrilben oldunk és az oldat klorid-ion tartalmát ezüstnitráttal meghatározzuk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 66,4 ml (333 mmol) körüli (a klorid-meghatározás alapján pontosan molekvivalensre korrigált mennyiségű) diciklohexilamint csepegtetünk hozzá intenzív keverés közben, kb. 5 perc alatt. A szuszpenziót 0°C alatti hőmérsékleten szűr7 jük, háromszor 200 ml hideg acetonitrillel mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrlet enalapril-tartalmát meghatározzuk, és azzal ekvivalens mennyiségű (38,7 g, 333 mmol) maleinsavat adunk hozzá. A maleát-sót a 4. példában megadott módon izoláljuk. Kitermelés: 123 g (75%) enalapril-maleát. Op: 150-l51°C. [ajp° = -42,4° /c=l, metanol/. Az 5. példában leírt módszert acetonitril helyett metilén-kloridban is végrehajthatjuk. Ez esetben a kitermelés 2-5%-kal magasabb. A 3., 4. és 5. példa szerint előállított maleát-sót adott esetben a következőképpen kristályosíthatjuk át: a maleát-sót a súlyának megfelelő tízszeres térfogatú acetonitril, tízszeres térfogatú metilén-klorid és kétszeres térfogatú metanol elegyében oldjuk, szobahőmérsékleten derítjük, majd 0°C alatti hőmérsékleten az oldatot az eredeti térfogat felére pároljuk be. A maradékot hidegen kristályosítjuk. Az átkristályosítás kb. 3-5% -os veszteséggel jár. 6. példa Na- [1(S) -karboxi-3-feniI-propiI] - (S)-lizil-(S) -prolin (Lizinopril) 1,9 g (3 mmol) N-[l(S)-terc.-butoxikarbcnil-3-fenil-3-oxo-propil) -N-terc.-butoxikarbc>nil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc.-butilésztert 20 ml etil-acetátban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1 ml 3n sósavas etil-acetátot (3 mmól) és a reakcióelegyet 0,2 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Egy mólekvivalens hidrogén (72 ml) felvétele után a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük, majd a hidrogénezést folytatjuk. A redukció befejezése után a katalizátort szűrjük, az oldószert lepárolji:k. A maradékot (Rf: 0,54 etil-acetát és die'il-éter 7:3 arányú elegyében) 10 ml 6n sósa- V3s dioxán-oldatban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A sósavas dioxán felesleget lepároljuk, majd a maradékhoz 20 ml toluolt adunk, ezt lepárolva a dioxán maradékot is eltávolítjuk A maradék 1,4 g (100%) szilárd dihidrogén-klorid-sót 5 ml desztillált vízben oldjuk és 50 ml Bio-Rad AG 50 W X 8 kationcserélő gyantán átfalyatjuk, majd a szabad bázist a gyantáról 2%-os piridines vízzel eluáljuk. Az oldatot liofilizálva 1,2 g fehér amorf terméket kapunk, melyet 20 ml acetonitrillel kristályosítunk, majd szűrünk és kétszer 10 ml acetonitrillel mosunk. Kitermelés: 0,95 g (79%) cím szerinti vegyület. Op.: 162,5°C íalő5 = -24,16° (c=2; 0,5% vizet tartalmazó metanol) Rf= 0,43 etil-acetát, n-butanol, Agecet és víz 1:1:1:1 arányú elegyében. A 6. példa kiindulási anyagát pl. a következőképpen állíthatjuk elő.: 4,0 g (10 mmól) H-N-terc-butoxikarbonil(S)-lizil-(S)-prolin-terc.-butilésztert 40 ml 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
